Background: Threat detection is essential for protecting individuals from precarious situations. Early studies suggested a network of amygdala, limbic regions and dorsomedial prefrontal cortex (dmPFC) involved in fear processing. Excitability regulation in the dmPFC might be crucial for physiological fear processing, while an abnormal excitability pattern could lead to mental illness. Non-invasive paradigms to measure excitability regulation during fear processing in humans are missing. Methods: We adapted an experimental approach of excitability characterization using electroencephalography (EEG) recordings and transcranial magnetic stimulation (TMS) over the dmPFC during an instructed fear paradigm to dynamically dissect its role in fear processing. Event-related (ERP) and TMS-evoked potentials (TEP) were analyzed to trace dmPFC excitability in healthy young volunteers (n = 40, age = 27.6 ± 5.7 years, 22 females). Moreover, we linked the excitability regulation patterns to individual structural MRI-derived properties of gray matter microstructural integrity of the fear network. Results: An increased cortical excitability was demonstrated in the threat (T) condition in comparison to no-threat (NT) as showed by increased amplitude of evoked potentials. Furthermore, TMS over the dmPFC induced markedly increased evoked responses during T condition in relation to NT. Moreover, we found that the structural integrity of the dmPFC and the amygdala predict excitability regulation patterns as measured by ERP and TEP during fear processing. Conclusions: We describe the dynamic range of excitability regulation in dmPFC during fear processing. The applied paradigm can be used to non-invasively track response abnormalities to threat stimuli in healthy subjects or patients with mental disorders.

Background: Deep brain stimulation (DBS) is an effective evidence-based therapy for dystonia. However, no unequivocal predictors of therapy responses exist. We investigate whether patients optimally responding to DBS present distinct brain network organization and structural patterns. Methods: Based on a German multicentre cohort of eighty-two dystonia patients with segmental and generalized dystonia, who received DBS implantation in the globus pallidus internus patients were classified based on the clinical response 36 months after DBS, as superior-outcome group or moderate-outcome group, as above or below 70% motor improvement, respectively. Fifty-one patients met MRI-quality and treatment response requirements (mean age 51.3 ± 13.2 years; 25 female) and were included into further analysis. From preoperative MRI we assessed cortical thickness and structural covariance, which were then fed into network analysis using graph theory. We designed a support vector machine to classify subjects for the clinical response based on group network properties and individual grey matter fingerprints. Results: The moderate-outcome group showed cortical atrophy mainly in the sensorimotor and visuomotor areas and disturbed network topology in these regions. From all the structural integrity of the cortical mantle explained about 45% of the stimulation amplitude. Classification analyses achieved 88% of accuracy using individual grey matter atrophy patterns to predict DBS outcome. Conclusions: The analysis of cortical integrity and network properties could be developed into independent predictors to identify dystonia patients who benefit from DBS.

Physiological responses to threat stimuli involve neural synchronized oscillations in cerebral networks with distinct organization properties. Community architecture within these networks and its dynamic adaptation could play a critical role in achieving optimal physiological responses. Here we applied dynamic network analyses to address the early phases of threat processing at the millisecond level, describing multi-frequency (theta and alpha) integration and basic reorganization properties (flexibility and clustering) that drive physiological responses. We quantified cortical and subcortical network interactions and captured illustrative reconfigurations using community allegiance as essential fingerprints of large-scale adaptation. A theta band driven community reorganization of key anatomical regions forming the threat network (TN) along with transitions of nodes from the dorsal attention (DAN) and salience (SN) circuits predict the optimal physiological response to threat. We show that increase flexibility of the community network architecture drives the physiological responses during instructed threat processing. Nodal switches modulate the directionality of information flows in the involved circuits. These results provide a captivating perspective of flexible network responses to threat and shed new light on basic physiological principles relevant for the development of stress- and threat-related mental disorders.

Abstract The choroid plexus (ChP) plays a crucial function in neuroinflammation of the central nervous system and in the immune response of the brain during neurodegeneration. Recent studies described a massive ChP enlargement in patients with multiple sclerosis (MS) and active disease courses, but also in several other neuroinflammatory and neurodegenerative conditions. Nevertheless, the exact basis and pathophysiology behind ChP hypertrophy remains unclear. This study was designed to evaluate the association of cerebrospinal fluid (CSF) proteomic spectra with brain MRI-derived volumetric measures of ChP in two independent cohorts of MS patients, and to translationally validate the related molecular mechanisms in the transcriptomic analysis of the ChP properties in a mouse model of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Our analysis revealed five enriched proteins (NTRK2, ADAM23, SCARB2, CPM, CNTN5) significantly associated with the ChP volumes in both of the MS cohorts. These proteins relate closely to mechanisms of cellular communication, function (e.g. transmembrane tyrosine receptor signalling (RTK) and vascular endothelial growth) and pathways involved in the regulation of cellular plasticity (e.g. neuron differentiation, axonal remodelling and myelin regulation) as depicted by molecular function analysis and validation of the results in the transcriptome from ChP tissue specific for EAE. This work provides conclusive new evidence for the role of ChP in the context of neuroinflammation and neurodegeneration, demonstrating the intriguing relationships between ChP enlargement, CSF dynamics, and the development of neuroinflammatory and neurodegenerative diseases. Our results are encouraging for the development of new therapeutic avenues (i.e. targeting RTK signalling). One sentence summary Tyrosine receptor signalling is tightly associated with choroid plexus enlargement and is key in CSF dynamics during a neuroinflammatory attack in MS

Abstract Adapting our actions to changing goals and environments is central to intelligent behavior. There is substantial evidence that the basal ganglia play a crucial role in reinforcing actions that have led to favorable outcomes. However, little is known about the neural mechanisms underlying action adaptation following unfavorable outcomes when change is warranted. Here, we recorded electrophysiological activity and applied bursts of electrical stimulation to the subthalamic nucleus (STN), a core area of the basal ganglia, in patients with Parkinson’s disease using deep brain stimulation electrodes. During a task where patients continuously had to adapt their force depending on changing action-value associations, decreases in STN beta (13-30 Hz) activity in two critical time windows were associated with poorer outcomes and stronger action adaptation. STN stimulation reduced beta activity and led to stronger action adaptation if applied within the time windows when STN activity reflected action evaluation and adaptation. These results suggest that dynamic modulation of STN activity facilitates adaptive behavior.

Abstract Background and Objective Memory impairment is a frequent and debilitating symptom in neurodegenerative disorders. The objective of this study was to provide proof‐of‐principle that deep brain stimulation during sleep can modify memory consolidation in people with Parkinson's disease depending on the stimulation frequency that is applied. Methods Twenty‐four patients with Parkinson's disease who were treated with deep brain stimulation of the subthalamic nucleus were included in this single‐blind pilot study. Six patients had to be excluded because of insomnia on the night of testing. Patients were randomized (1:1 ratio) to receiving either low frequency deep brain stimulation (4 Hz) or clinically used high frequency deep brain stimulation (130 Hz) during early non‐rapid eye movement (NREM) sleep. The main outcome measure was overnight memory retention as measured by a validated declarative memory task. Results Patients receiving low frequency deep brain stimulation during early NREM sleep (n = 9, 4 females, mean age 61.1 ± 4.3 years) showed improved overnight memory retention ( z = 2.549, P = 0.011). Patients receiving clinically used high frequency deep brain stimulation (n = 9, 2 females, mean age 62.2 ± 7.1) did not show any improvement ( z = 1.023, P = 0.306) leading to a significant difference between groups ( z = 2.214, P = 0.027). Stronger improvement in memory function was correlated with increased cortical low frequency activity after low frequency deep brain stimulation as measured by electroencephalography (ρ = 0.711, P = 0.037). Conclusion These results provide proof‐of‐principle that memory can be modulated by frequency‐specific deep brain stimulation during sleep. © 2024 The Author(s). Movement Disorders published by Wiley Periodicals LLC on behalf of International Parkinson and Movement Disorder Society.