There is considerable variation in disease behavior among patients infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), the virus that causes coronavirus disease 2019 (Covid-19). Genomewide association analysis may allow for the identification of potential genetic factors involved in the development of Covid-19.

ABSTRACT The human leukocyte antigen (HLA) class II proteins present peptides to CD4 + T cells through an interaction with T cell receptors (TCRs). Thus, HLA proteins are key players in shaping immunogenicity and immunodominance. Nevertheless, factors governing peptide presentation by HLA-II proteins are still poorly understood. To address this problem, we profiled the blood transcriptome and immunopeptidome of 20 healthy individuals and integrated the profiles with publicly available immunopeptidomics datasets. In depth multi-omics analysis identified expression levels and subcellular locations as import sequence-independent features governing presentation. Levering this knowledge, we developed the Peptide Immune Annotator Multimodal ( PIA-M ) tool, as a novel pan multimodal transformer-based framework that utilises sequence-dependent along with sequence-independent features to model presentation by HLA-II proteins. PIA-M illustrated a consistently superior performance relative to existing tools across two independent test datasets (area under the curve: 0.93 vs. 0.84 and 0.95 vs. 0.86), respectively. Besides achieving a higher predictive accuracy, PIA-M with its Rust-based pre-processing engine, had significantly shorter runtimes. PIA-M is freely available with a permissive licence as a standalone pipeline and as a webserver ( https://hybridcomputing.ikmb.uni-kiel.de/pia ). In conclusion, PIA-M enables a new state-of-the-art accuracy in predicting peptide presentation by HLA-II proteins in vivo .

Abstract Mucosal-associated invariant T (MAIT) cells are a group of unconventional T cells that mainly recognize bacterial vitamin B metabolites presented on MHC-related protein 1 (MR1). MAIT cells have been shown to play an important role in controlling bacterial infection and in responding to viral infections. Furthermore, MAIT cells have been implicated in different chronic inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease and multiple sclerosis. Despite their involvement in different physiological and pathological processes, a deeper understanding of MAIT cells is still lacking. Arguably, this can be attributed to the difficulty of quantifying and measuring MAIT cells in different biological samples which is commonly done using flow cytometry-based methods and single-cell-based RNA sequencing techniques. These methods mostly require fresh samples which are difficult to obtain, especially from tissues, have low to medium throughput, and are costly and labor-intensive. To address these limitations, we developed sequence-to-MAIT ( Seq2MAIT ) which is a transformer-based deep neural network capable of identifying MAIT cells in bulk TCR-sequencing datasets, enabling the quantification of MAIT cells from any biological materials where human DNA is available. Benchmarking Seq2MAIT across different test datasets showed an average area-under-the-receiver-operator-curve (AU[ROC]) >0.80. In conclusion, Seq2MAIT is a novel, economical, and scalable method for identifying and quantifying MAIT cells in virtually any biological sample.

Abstract Motivation The ability to generate sample-specific protein sequences is a crucial step in neo-antigen discovery, cancer vaccine development, and proteogenomics. The revolutionary increase in the throughput of sequencers has fueled large-scale genomic and transcriptomic studies, holding great promises for the emerging field of personalized medicine. However, most sequencing projects store their sequencing data in an abbreviated variant calling format (VCF) that is not immediately amenable to subsequent proteomic and peptidomic analyses. Furthermore, data processing of such increasingly massive genome-scale datasets calls for parallel and concurrent programming, and consequently refactoring of existing algorithms and/or the development of new parallel algorithms. Results Here, we introduce sequence intermediate representation (SIR), a novel and generic algorithm for generating personalized or sample-specific protein sequences from a consequence-called VCF file and the corresponding reference proteome. An implementation of SIR, named VCF2Prot, was developed to aid personalized medicine and proteogenomics by generating personalized proteomes in FASTA format from a collection of consequence-called genomic alterations stored in a VCF file. Benchmarking VCF2Prot against the recently published PrecisionProDB showed an ~1000-fold improvement in runtime (depending on the input size). Furthermore, in a scale-up study VCF2Prot processed a VCF file containing 99,254 variants observed across 8,192 patients in ~ 11 minutes, demonstrating the massive improvement in the execution speed and the utility of SIR and VCF2prot in bridging large-scale genomic and proteomic studies. Availability and Implementation VCF2Prot comes with a permissive MIT-license, enabling the commercial and non-commercial utilization of the tool. The source code along with precompiled versions for Linux/Mac OS are available at https://github.com/ikmb/vcf2prot . The modular units used for building VCF2Prot are available as a Rust crate at https://crates.io/crates/ppgg with documentations and examples at https://docs.rs/ppgg/0.1.4/ppgg/ under the same MIT-license.

ABSTRACT Background Inflammatory Bowel Diseases (IBDs), including Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC), are known to involve shifts in the T-cell repertoires of affected individuals. These include a reduction in regulatory T cells in both diseases, increase in TNFα production in CD, expansion of an unconventional T-cell population in CD, and clonal expansion of abundant T-cell populations in CD mucosal tissue. There are also differential HLA risk and protective alleles between CD and UC, implying CD- and UC-specific repertoire changes that have not yet been identified. Methods We performed ImmunoSequencing on blood samples from 3,853 CD cases, 1,803 UC cases, and 5,596 healthy controls. For each sample we imputed HLA type and cytomegalovirus (CMV) infection status based on public T-cell receptor β (TCRB) usage and identified public TCRBs enriched in CD or UC cases. Findings We determine that there is more expansion across clonotypes in CD, but not UC, compared with healthy controls. We also identify novel interactive effects of HLA-DQ heterodimers with CD and UC risk. Strikingly, from blood we identify public TCRBs specifically expanded in CD or UC. These sequences are more abundant in intestinal mucosal samples, form groups of similar CDR3 sequences, and can be associated to specific HLA alleles. Although the prevalence of these sequences is higher in ileal and ileocolonic CD than colonic CD or UC, the TCRB sequences themselves are shared across CD and not between CD and UC. Interpretation There are peptide antigens that commonly evoke immune reactions in IBD cases and rarely in non-IBD controls. These antigens differ between CD and UC. CD, particularly ileal CD, also seems to involve more substantial changes in clonal population structure than UC, compared to healthy controls.