Abstract Mucosal-associated invariant T (MAIT) cells are a group of unconventional T cells that mainly recognize bacterial vitamin B metabolites presented on MHC-related protein 1 (MR1). MAIT cells have been shown to play an important role in controlling bacterial infection and in responding to viral infections. Furthermore, MAIT cells have been implicated in different chronic inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease and multiple sclerosis. Despite their involvement in different physiological and pathological processes, a deeper understanding of MAIT cells is still lacking. Arguably, this can be attributed to the difficulty of quantifying and measuring MAIT cells in different biological samples which is commonly done using flow cytometry-based methods and single-cell-based RNA sequencing techniques. These methods mostly require fresh samples which are difficult to obtain, especially from tissues, have low to medium throughput, and are costly and labor-intensive. To address these limitations, we developed sequence-to-MAIT ( Seq2MAIT ) which is a transformer-based deep neural network capable of identifying MAIT cells in bulk TCR-sequencing datasets, enabling the quantification of MAIT cells from any biological materials where human DNA is available. Benchmarking Seq2MAIT across different test datasets showed an average area-under-the-receiver-operator-curve (AU[ROC]) >0.80. In conclusion, Seq2MAIT is a novel, economical, and scalable method for identifying and quantifying MAIT cells in virtually any biological sample.

ABSTRACT Memory T cells are records of clonal expansion from prior immune exposures, such as infections, vaccines and chronic diseases like cancer. A subset of the receptors of these expanded T cells in a typical immune repertoire are highly public, i.e., present in many individuals exposed to the same exposure. For the most part, the exposures associated with these public T cells are unknown. To identify public T-cell receptor signatures of immune exposures, we mined the immunosequencing repertoires of tens of thousands of donors to define clusters of co-occurring T cells. We first built co-occurrence clusters of T cells responding to antigens presented by the same Human Leukocyte Antigen (HLA) and then combined those clusters across HLAs. Each cross-HLA cluster putatively represents the public T-cell signature of a single prevalent exposure. Using repertoires from donors with known serological status for 7 prevalent exposures (HSV-1, HSV-2, EBV, Parvovirus, Toxoplasma gondii , Cytomegalovirus and SARS-CoV-2), we identified a single T-cell cluster strongly associated with each exposure and used it to construct a highly sensitive and specific diagnostic model for the exposure. These T-cell clusters constitute the public immune responses to prevalent exposures, 7 known and many others unknown. By learning the exposure associations for more T-cell clusters, this approach could be used to derive a ledger of a person’s past and present immune exposures.

ABSTRACT ECOclusters (Exposure Co-Occurrence clusters) are previously described groups of public T-cell receptors (TCRs) that tend to co-occur across T-cell repertoires from tens of thousands of donors. Each ECOcluster putatively represents the public T-cell response to a different prevalent immune exposure. We previously associated a 26,106-member ECOcluster with exposure to cytomegalovirus (CMV) and used it to define a sensitive, specific classifier for CMV seropositivity. Here, we provide the CMV-associated ECOcluster TCRs, describe the ECOcluster and explore some types of analysis that it enables. We assess the CMV specificity of its component HLA-COclusters (subgroups of co-occurring TCRs associated with the same HLA). We use TCR sequence similarity within HLA-ECOclusters to identify groups of TCRs putatively responding to the same antigen, and we find suggestions of different subgroups of CMV-exposed donors responding to different antigens. The CMV ECOcluster is the most complete catalog of the public T-cell response to CMV to date. We provide the CMV ECOcluster TCRs as a resource for research community use and exploration.

ABSTRACT Background Inflammatory Bowel Diseases (IBDs), including Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC), are known to involve shifts in the T-cell repertoires of affected individuals. These include a reduction in regulatory T cells in both diseases, increase in TNFα production in CD, expansion of an unconventional T-cell population in CD, and clonal expansion of abundant T-cell populations in CD mucosal tissue. There are also differential HLA risk and protective alleles between CD and UC, implying CD- and UC-specific repertoire changes that have not yet been identified. Methods We performed ImmunoSequencing on blood samples from 3,853 CD cases, 1,803 UC cases, and 5,596 healthy controls. For each sample we imputed HLA type and cytomegalovirus (CMV) infection status based on public T-cell receptor β (TCRB) usage and identified public TCRBs enriched in CD or UC cases. Findings We determine that there is more expansion across clonotypes in CD, but not UC, compared with healthy controls. We also identify novel interactive effects of HLA-DQ heterodimers with CD and UC risk. Strikingly, from blood we identify public TCRBs specifically expanded in CD or UC. These sequences are more abundant in intestinal mucosal samples, form groups of similar CDR3 sequences, and can be associated to specific HLA alleles. Although the prevalence of these sequences is higher in ileal and ileocolonic CD than colonic CD or UC, the TCRB sequences themselves are shared across CD and not between CD and UC. Interpretation There are peptide antigens that commonly evoke immune reactions in IBD cases and rarely in non-IBD controls. These antigens differ between CD and UC. CD, particularly ileal CD, also seems to involve more substantial changes in clonal population structure than UC, compared to healthy controls.