Abstract A new ecologically inspired paradigm in cancer treatment known as “adaptive therapy” capitalizes on competitive interactions between drug-sensitive and drug-resistant subclones. The goal of adaptive therapy is to maintain a controllable stable tumor burden by allowing a significant population of treatment-sensitive cells to survive. These, in turn, suppress proliferation of the less-fit resistant populations. However, there remain several open challenges in designing adaptive therapies, particularly in extending these therapeutic concepts to multiple treatments. We present a cancer treatment case study (metastatic castrate-resistant prostate cancer) as a point of departure to illustrate three novel concepts to aid the design of multidrug adaptive therapies. First, frequency-dependent “cycles” of tumor evolution can trap tumor evolution in a periodic, controllable loop. Second, the availability and selection of treatments may limit the evolutionary “absorbing region” reachable by the tumor. Third, the velocity of evolution significantly influences the optimal timing of drug sequences. These three conceptual advances provide a path forward for multidrug adaptive therapy. Significance: Driving tumor evolution into periodic, repeatable treatment cycles provides a path forward for multidrug adaptive therapy.

Abstract “Control and conquer” - this is the philosophy behind adaptive therapy, which seeks to exploit intra-tumoural competition to avoid, or at least, delay the emergence of therapy resistance in cancer. Motivated by promising results from theoretical, experimental and, most recently, a clinical study in prostate cancer, there is an increasing interest in extending this approach to other cancers. As such, it is urgent to understand the characteristics of a cancer which determine whether it will respond well to adaptive therapy, or not. A plausible candidate for such a selection criterion is the fitness cost of resistance. In this paper, we study a simple competition model between sensitive & resistant cell populations to investigate whether the presence of a cost is a necessary condition for adaptive therapy to extend the time to progression beyond that of a standard-of-care continuous therapy. We find that for tumours close to their environmental carrying capacity such a cost of resistance is not required. However, for tumours growing far from carrying capacity, a cost may be required to see meaningful gains. Notably, we show that in such cases it is important to consider the cell turnover in the tumour and we discuss its role in modulating the impact of a cost of resistance. Overall, our work helps to clarify under which circumstances adaptive therapy may be beneficial, and suggests that turnover may play an unexpectedly important role in the decision making process.

Ecological and evolutionary dynamics can be strongly affected by population assortment and frequency-dependent selection. In growing populations, a particular challenge is to disentangle global ecological effects from local frequency-dependent effects. Here we implement a logistic growth and death model on the global scale, coupled to frequency-dependent growth rates influenced by a public goods game between cooperators and defectors. For each individual, the public good is only effective within a neighborhood of other individuals, and the public good-growth rate relationship can be nonlinear. At low numbers of cooperators, increases of public good accumulate synergistically; at high numbers, increases in public good only provide diminishing returns-the inflection point of this pattern is given by the strength of frequency-dependent selection in relation to the background fitness effect. We observed complex critical behavior in the evolutionary dynamics’ equilibria, determined by the relative magnitude of frequency-dependent to constant (background) growth benefits. We predict neighborhood-size-driven state changes, hysteresis between polymorphic and monomorphic equilibria, and observed that type-dependent differences in neighborhood sizes can destabilize monomorphic cooperative states but increase coexistence of cooperators and defectors. Stochastic neighborhood size fluctuations also led to coexistence and could stabilize the purely cooperative equilibrium. Our results quantify the role of assortment through neighborhood-size effects and nonlinearity of the gains function in eco-evolutionary dynamics, which is relevant for a variety of microbial and cellular public goods games.

Abstract We examined a dataset of 590 Non-Small Cell Lung Cancer patients treated with either chemotherapy or immunotherapy using a game-theoretic model that includes both the evolution of therapy resistance and a cost of resistance. We tested whether the game-theoretic model provides a better fit than classical mathematical models of population growth (exponential, logistic, classic Bertalanffy, general Bertalanffy, Gompertz, general Gompertz). To our knowledge, this is the first time a large clinical patient cohort (as opposed to only in-vitro data) has been used to apply a game-theoretic cancer model. The game-theoretic model provided a better fit to the tumor dynamics of the 590 Non-Small Cell Lung Cancer patients than any of the non-evolutionary population growth models. This was not simply due to having more parameters in the game-theoretic model. The game-theoretic model was seemingly able to fit more accurately patients whose tumor burden exhibit a U-shaped trajectory over time. We explained how this game-theoretic model provides predictions of future tumor growth based on just a few initial measurements. Using the estimates for treatment-specific parameters, we then explored alternative treatment protocols and their expected impact on tumor growth and patient outcome. As such, the model could possibly be used to suggest patient-specific optimal treatment regimens with the goal of minimizing final tumor burden. Therapeutic protocols based on game-theoretic modeling can help to predict tumor growth, and could potentially improve patient outcome in the future. The model invites evolutionary therapies that anticipate and steer the evolution of therapy resistance.

Abstract Adaptive therapy is an evolution-based treatment approach that aims to maintain tumor volume by employing minimum effective drug doses or timed drug holidays. For successful adaptive therapy outcomes, it is critical to find the optimal timing of treatment switch points. Mathematical models are ideal tools to facilitate adaptive therapy dosing and switch time points. We developed two different mathematical models to examine interactions between drug-sensitive and resistant cells in a tumor. The first model assumes genetically fixed drug-sensitive and resistant populations that compete for limited resources. Resistant cell growth is inhibited by sensitive cells. The second model considers phenotypic switching between drug-sensitive and resistant cells. We calibrated each model to fit melanoma patient biomarker changes over time and predicted patient-specific adaptive therapy schedules. Overall, the models predict that adaptive therapy would have delayed time to progression by 6-25 months compared to continuous therapy with dose rates of 6%-74% relative to continuous therapy. We identified predictive factors driving the clinical time gained by adaptive therapy. The first model predicts 6-20 months gained from continuous therapy when the initial population of sensitive cells is large enough, and when the sensitive cells have a large competitive effect on resistant cells. The second model predicts 20-25 months gained from continuous therapy when the switching rate from resistant to sensitive cells is high and the growth rate of sensitive cells is low. This study highlights that there is a range of potential patient specific benefits of adaptive therapy, depending on the underlying mechanism of resistance, and identifies tumor specific parameters that modulate this benefit.

Abstract We propose a model of cancer initiation and progression where tumor growth is modulated by an evolutionary coordination game. Evolutionary games of cancer are widely used to model frequency-dependent cell interactions with the most studied games being the Prisoner’s Dilemma and public goods games. Coordination games, by their more obscure and less evocative nature, are left understudied, despite the fact that, as we argue, they offer great potential in understanding and treating cancer. In this paper we present the conditions under which coordination games between cancer cells evolve, we propose aspects of cancer that can be modeled as results of coordination games, and explore the ways through which coordination games of cancer can be exploited for therapy.

Abstract This paper develops and analyzes a Markov chain model for the treatment of cancer. Cancer therapy is modeled as the patient’s Markov Decision Problem, with the objective of maximizing the patient’s discounted expected quality of life years. Patients choose the number of treatment rounds they wish to administer based on the progression of the disease as well as their own preferences. We obtain a powerful analytic decision tool by which patients may select their preferred treatment strategy. In a second model patients may make choices on the timing of treatment rounds as well. By delaying a round of therapy the patient forgoes the gains of therapy for a time in order to delay its side effects. We obtain an analytic tool that allows numerical approximations of the optimal times of delay.

Abstract The evolution of ecological specialization can be summed up in a single question: why would a species evolve a more-restricted niche space? Various hypotheses have been developed to explain the promotion or suppression of ecological specialization. One hypothesis, competitive diversification, states that increased intraspecific competition will cause a population to broaden its niche breadth. With individuals alike in resource use preference, more individuals reduce the availability of preferred resources and should grant higher fitness to those that use secondary resources. However, recent studies cast doubt on this hypothesis with increased intraspecific competition reducing niche breadth in some systems. We present a game-theoretic evolutionary model showing greater ecological specialization with intraspecific competition under specific conditions. This is in contrast to the competitive diversification hypothesis. Our analysis reveals that specialization can offer a competitive advantage. Largely, when facing weak competition, more specialized individuals are able to acquire more of the preferred resources without greatly sacrificing secondary resources and therefore gain higher fitness. Only when competition is too great for an individual to significantly affect resource use will intraspecific competition lead to an increased niche breadth. Other conditions, such as a low diversity of resources and a low penalty to specialization, help promote ecological specialization in the face of intraspecific competition. Through this work, we have been able to discover a previously unseen role that intraspecific competition plays in the evolution of ecological specialization.

Abstract Tumors experience temporal and spatial fluctuations in oxygenation. Hypoxia inducible transcription factors (HIF-α) in tumor cells are stabilized in response to low levels of oxygen and induce angiogenesis to re-supply oxygen. HIF-α stabilization is typically facultative, induced by hypoxia and reduced by normoxia. In some cancers, however, HIF-α stabilization becomes constitutive even under normoxia, a condition known as pseudohypoxia . Herein, we develop a mathematical model that predicts the effects of fluctuating levels of oxygen availability on stabilization of HIF-α and its client proteins based on fitness. The model shows that facultative regulation of HIF-α always promotes greater cell fitness than constitutive regulation. However, cell fitness is nearly identical regardless of HIF-α regulation strategy when there are rapid periodic fluctuations in oxygenation. Furthermore, the model predicts that stochastic changes in oxygenation favor facultative HIF-α regulation. We conclude that rapid and regular cycling of oxygenation levels selects for pseudohypoxia.

Summary Neuroblastoma is a pediatric cancer that exhibits two cellular phenotypes: adrenergic (ADRN) and mesenchymal (MES). ADRN is differentiated and therapy-sensitive, while MES is less differentiated with elevated therapy resistance. To understand neuroblastoma and its treatment response, it is important to elucidate how these phenotypes impact the eco-evolutionary dynamics of cancer cell populations and whether they represent distinct cell types or dynamic cell states. Here, we show that neuroblastoma cells undergo an ADRN to a MES phenotypic switch under chemotherapy treatment. We use a strong inference approach to generate four hypotheses on how this switch may occur: cell types without resistance, cell types with resistance, cell states without resistance, and cell states with resistance. For each of these hypotheses, we create theoretical models to make qualitative predictions about their resulting eco-evolutionary dynamics. Our results provide a framework to further experimentally determine whether ADRN and MES phenotypes are distinct cell types or dynamic cell states.