We present the combined results of two trials that compared adjuvant chemotherapy with or without concurrent trastuzumab in women with surgically removed HER2-positive breast cancer.

To correlate the variable clinical features of oestrogen-receptor-positive breast cancer with somatic alterations, we studied pretreatment tumour biopsies accrued from patients in two studies of neoadjuvant aromatase inhibitor therapy by massively parallel sequencing and analysis. Eighteen significantly mutated genes were identified, including five genes (RUNX1, CBFB, MYH9, MLL3 and SF3B1) previously linked to haematopoietic disorders. Mutant MAP3K1 was associated with luminal A status, low-grade histology and low proliferation rates, whereas mutant TP53 was associated with the opposite pattern. Moreover, mutant GATA3 correlated with suppression of proliferation upon aromatase inhibitor treatment. Pathway analysis demonstrated that mutations in MAP2K4, a MAP3K1 substrate, produced similar perturbations as MAP3K1 loss. Distinct phenotypes in oestrogen-receptor-positive breast cancer are associated with specific patterns of somatic mutations that map into cellular pathways linked to tumour biology, but most recurrent mutations are relatively infrequent. Prospective clinical trials based on these findings will require comprehensive genome sequencing.

Purpose Positive interim analysis findings from four large adjuvant trials evaluating trastuzumab in patients with early-stage human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) –positive breast cancer were first reported in 2005. One of these reports, the joint analysis of North Central Cancer Treatment Group NCCTG N9831 (Combination Chemotherapy With or Without Trastuzumab in Treating Women With HER2-Overexpressing Breast Cancer) and the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project NSABP B-31 (Doxorubicin and Cyclophosphamide Plus Paclitaxel With or Without Trastuzumab in Treating Women With Node-Positive Breast Cancer That Overexpresses HER2), was updated in 2011. We now report the planned definitive overall survival (OS) results from this joint analysis along with updates on the disease-free survival (DFS) end point. Methods In all, 4,046 patients with HER2-positive operable breast cancer were enrolled to receive doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab in both trials. The required number of events for the definitive statistical analysis for OS (710 events) was reached in September 2012. Updated analyses of overall DFS and related subgroups were also performed. Results Median time on study was 8.4 years. Adding trastuzumab to chemotherapy led to a 37% relative improvement in OS (hazard ratio [HR], 0.63; 95% CI, 0.54 to 0.73; P < .001) and an increase in 10-year OS rate from 75.2% to 84%. These results were accompanied by an improvement in DFS of 40% (HR, 0.60; 95% CI, 0.53 to 0.68; P < .001) and increase in 10-year DFS rate from 62.2% to 73.7%. All patient subgroups benefited from addition of this targeted anti-HER2 agent. Conclusion The addition of trastuzumab to paclitaxel after doxorubicin and cyclophosphamide in early-stage HER2-positive breast cancer results in a substantial and durable improvement in survival as a result of a sustained marked reduction in cancer recurrence.

Benign breast disease is an important risk factor for breast cancer. We studied a large group of women with benign breast disease to obtain reliable estimates of this risk.

Purpose Polymorphisms in tamoxifen metabolizing genes affect the plasma concentration of tamoxifen metabolites, but their effect on clinical outcome is unknown. Methods We determined cytochrome P450 (CYP)2D6 (*4 and *6) and CYP3A5 (*3) genotype from paraffin-embedded tumor samples and buccal cells (living patients) in tamoxifen-treated women enrolled onto a North Central Cancer Treatment Group adjuvant breast cancer trial. The relationship between genotype and disease outcome was determined using the log-rank test and Cox proportional hazards modeling. Results Paraffin blocks were obtained from 223 of 256 eligible patients, and buccal cells were obtained from 17 living women. CYP2D6 (*4 and *6) and CYP3A5 (*3) genotypes were determined from 190, 194, and 205 patient samples and in 17 living women. The concordance rate between buccal and tumor genotype was 100%. Women with the CYP2D6 *4/*4 genotype had worse relapse-free time (RF-time; P = .023) and disease-free survival (DFS; P = .012), but not overall survival (P = .169) and did not experience moderate to severe hot flashes relative to women heterozygous or homozygous for the wild-type allele. In the multivariate analysis, women with the CYP2D6 *4/*4 genotype still tended to have worse RFS (hazard ratio [HR], 1.85; P = .176) and DFS (HR, 1.86; P = .089). The CYP3A5*3 variant was not associated with any of these clinical outcomes. Conclusion In tamoxifen-treated patients, women with the CYP2D6 *4/*4 genotype tend to have a higher risk of disease relapse and a lower incidence of hot flashes, which is consistent with our previous observation that CYP2D6 is responsible for the metabolic activation of tamoxifen to endoxifen.

Purpose Trastuzumab is a humanized monoclonal antibody against the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). The clinical benefits of adjuvant trastuzumab have been demonstrated in interim analyses of four large trials. Initial data of the combined analysis of the North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) N9831 Intergroup trial and National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-31 trial were reported in 2005. Long-term follow-up results on disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) have been awaited. Patients and Methods Patients with HER2-positive operable breast cancer were randomly assigned to doxorubicin plus cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab in the NCCTG N9831 and NSABP B-31 trials. The similar design of both trials allowed data from the control and trastuzumab-containing arms to be combined in a joint analysis. Results At 3.9 years of median follow-up, there continues to be a highly statistically significant reduction in DFS event rate in favor of the trastuzumab-containing arm (P < .001). Similarly, there continues to be a statistically significant 39% reduction in death rate in favor of the trastuzumab-containing arm (P < .001). Conclusion These data demonstrate consistent DFS and OS advantages of adjuvant trastuzumab over time, with the longest follow-up reported to date. The clinical benefits continue to outweigh the risks of adverse effects.

Objective tumor response rates observed in phase II trials for metastatic melanoma have historically not provided a reliable indicator of meaningful survival benefits. To facilitate using overall survival (OS) or progression-free survival (PFS) as an endpoint for future phase II trials, we evaluated historical data from cooperative group phase II trials to attempt to develop benchmarks for OS and PFS as reference points for future phase II trials.Individual-level and trial-level data were obtained for patients enrolled onto 42 phase II trials (70 trial arms) that completed accrual in the years 1975 through 2005 and conducted by Southwest Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, Cancer and Leukemia Group B, North Central Cancer Treatment Group, and the Clinical Trials Group of the National Cancer Institute of Canada. Univariate and multivariate analyses were performed to identify prognostic variables, and between-trial(-arm) variability in 1-year OS rates and 6-month PFS rates were examined.Statistically significant individual-level and trial-level prognostic factors found in a multivariate survival analysis for OS were performance status, presence of visceral disease, sex, and whether the trial excluded patients with brain metastases. Performance status, sex, and age were statistically significant prognostic factors for PFS. Controlling for these prognostic variables essentially eliminated between-trial variability in 1-year OS rates but not in 6-month PFS rates.Benchmarks are provided for 1-year OS or OS curves that make use of the distribution of prognostic factors of the patients in the phase II trial. A similar benchmark for 6-month PFS is provided, but its use is more problematic because of residual between-trial variation in this endpoint.

Histologic grading of meningiomas has prognostic and sometimes therapeutic implications, but diagnostic criteria for atypical meningioma are vague, and the significance of brain invasion in the determination of malignancy remains controversial. We reviewed our experience with 581 patients whose meningiomas were resected at Mayo Clinic during the years 1978 through 1988. All patients were followed until death or a median of 9.0 years. Ten histologic parameters were assessed and compared with recurrence-free survival. On univariate analysis, six variables were associated with recurrence, although most were statistically significant only in the subset of patients having undergone gross total tumor resection. On multivariate analyses, the most significant parameters were histologic brain invasion (when assessable) and maximal mitotic rate of at least four per 10 high-power fields (HPF). Also significant were combinations of at least three of the following four parameters: hypercellularity, architectural sheeting, macronucleoli, and small cell formation. Proposed grading criteria based on these findings yielded 81% classic, 15% atypical, and 4% brain invasive meningiomas with respective 5-year recurrence rates of 12%, 41%, and 56%. There was no association between histologic grade and either extent of surgical resection or patient age. However, male sex was associated with high-grade (atypical/brain invasive) tumors. Too few frankly anaplastic meningiomas were encountered for statistical analysis. Brain invasion and an increased mitotic index (at least four per 10 HPF) are the most powerful histologic factors prognostic for recurrence in meningiomas. We propose an objective definition for atypical meningioma based on our data. Because the difference in recurrence rates for brain invasive and atypical meningiomas was not statistically significant, it could not be determined whether brain invasion alone warrants a designation of malignancy. Likewise, we were unable to determine what constitutes histologic anaplasia due to the rarity of such cases.

Purpose To assess cardiac safety and potential cardiac risk factors associated with trastuzumab in the NCCTG N9831 Intergroup adjuvant breast cancer trial. Patients and Methods Patients with HER2-positive operable breast cancer were randomly assigned to doxorubicin plus cyclophosphamide (AC) followed by either weekly paclitaxel (arm A); paclitaxel then trastuzumab (arm B); or paclitaxel plus trastuzumab then trastuzumab alone (arm C). Left ventricular ejection fraction (LVEF) was evaluated at registration and 3, 6, 9, and 18 to 21 months. Results Of 2,992 patients completing AC, 5.0% had LVEF decreases disallowing trastuzumab (decrease below normal: 2.4%, decrease > 15%: 2.6%). There were 1,944 patients with satisfactory or no LVEF evaluation who proceeded to post-AC therapy. Cardiac events (congestive heart failure [CHF] or cardiac death [CD]): arm A, n = 3 (2 CHF, 1 CD); arm B, n = 19 (18 CHF, 1 CD); arm C, n = 19 (all CHF); 3-year cumulative incidence: 0.3%, 2.8%, and 3.3%, respectively. Cardiac function improved in most CHF cases following trastuzumab discontinuation and cardiac medication. Factors associated with increased risk of a cardiac event in arms B and C: older age (P < .003), prior/current antihypertensive agents (P = .005), and lower registration LVEF (P = .033). Incidence of asymptomatic LVEF decreases requiring holding trastuzumab was 8% to 10%; LVEF recovered and trastuzumab was restarted in approximately 50%. Conclusion The cumulative incidence of post-AC cardiac events at 3 years was higher in the trastuzumab-containing arms versus the control arm, but by less than 4%. Older age, lower registration LVEF, and antihypertensive medications are associated with increased risk of cardiac dysfunction in patients receiving trastuzumab following AC.