Beta cell destruction in type 1 diabetes (T1D) results from the combined effect of inflammation and recurrent autoimmunity. In recent years, the role played by beta cells in the development of T1D has evolved from passive victims of the immune system to active contributors in their own destruction. We and others have demonstrated that perturbations in the islet microenvironment promote endoplasmic reticulum (ER) stress in beta cells, leading to enhanced immunogenicity. Among the underlying mechanisms, secretion of extracellular vesicles (EVs) by beta cells has been suggested to mediate the crosstalk with the immune cell compartment.

SUMMARY Tyrosine protein-kinase 2 (TYK2), a member of the Janus kinase family, mediates inflammatory signaling through multiple cytokines, including interferon-α (IFNα), interleukin (IL)-12, and IL-23. Missense mutations in TYK2 are associated with protection against type 1 diabetes (T1D), and inhibition of TYK2 shows promise in the management of other autoimmune conditions. Here, we evaluated the effects of specific TYK2 inhibitors (TYK2is) in pre-clinical models of T1D. First, human β cells, cadaveric donor islets, and iPSC-derived islets were treated in vitro with IFNα in combination with a small molecule TYK2i (BMS-986165 or a related molecule BMS-986202). TYK2 inhibition prevented IFNα-induced β cell HLA class I up-regulation, endoplasmic reticulum stress, and chemokine production. In co-culture studies, pre-treatment of β cells with a TYK2i prevented IFNα-induced activation of T cells targeting an epitope of insulin. In vivo administration of BMS-986202 in two mouse models of T1D ( RIP-LCMV-GP mice and NOD mice) reduced systemic and tissue-localized inflammation, prevented β cell death, and delayed T1D onset. Transcriptional phenotyping of pancreatic islets, pancreatic lymph nodes (PLN), and spleen during early disease pathogenesis highlighted a role for TYK2 inhibition in modulating signaling pathways associated with inflammation, translational control, stress signaling, secretory function, immunity, and diabetes. Additionally, TYK2i treatment changed the composition of innate and adaptive immune cell populations in the blood and disease target tissues, resulting in an immune phenotype with a diminished capacity for β cell destruction. Overall, these findings indicate that TYK2i has beneficial effects in both the immune and endocrine compartments in models of T1D, thus supporting a path forward for testing TYK2 inhibitors in human T1D.

Abstract Background The parasitic trematode Fasciola hepatica evades host immune defenses through secretion of various immunomodulatory molecules. Fatty Acid Binding Proteins ( fh FABPs) are among the main excreted/secreted proteins and have been shown to display anti-inflammatory properties. However, little is currently known regarding their impact on dendritic cells (DCs) and their subsequent capacity to prime specific CD4 + T cell subsets. Methodology/Principal Findings The immunomodulatory effects of both native F. hepatica extracts and recombinant fh FABPs were assessed on monocyte-derived human DCs (moDCs) and the underlying mechanism was next investigated using various approaches, including DC-allogenic T cell co-culture and DC phenotyping through transcriptomic, proteomic and FACS analyses. We mainly showed that fh FABP1 induced a tolerogenic-like phenotype in LPS-stimulated moDCs characterized by a dose-dependent increase in the cell-surface tolerogenic marker CD103 and IL-10 secretion, while DC co-stimulatory markers were not affected. A significant decrease in secretion of the pro-inflammatory cytokines IL-12p70 and IL-6 was also observed. In addition, these effects were associated with an increase in both Th2-on-Th1 ratio and IL-10 secretion by CD4 + T cells following DC-T cell co-culture. RNA sequencing and targeted proteomic analyses identified thrombospondin-1 (TSP-1) as a non-canonical factor highly expressed and secreted by fh FABP1-primed moDCs. The effect of fh FABP1 on T cell skewing was abolished when using a TSP-1 blocking antibody during DC-T cell co-culture. Immunomodulation by helminth molecules has been linked to improved metabolic homeostasis during obesity. Although fh FABP1 injection in high-fat diet-fed obese mice induced a potent Th2 immune response in adipose tissue, it did not improved insulin sensitivity or glucose homeostasis. Conclusions/Significance We show that fh FABP1 modulates T cell polarization, notably by promoting DC TSP-1 secretion in vitro , without affecting metabolic homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes.

Background: Numerous large genome-wide association studies (GWASs) have been performed to understand the genetic factors of numerous traits, including type 2 diabetes. Many identified risk loci are located in non-coding and intergenic regions, which complicates the understanding how genes and their downstream pathways are influenced. An integrative data approach is required to understand the mechanism and consequences of identified risk loci. Results: Here, we developed the R-package CONQUER. Data for SNPs of interest (build GRCh38/hg38) were acquired from static- and dynamic repositories, such as, GTExPortal, Epigenomics Project, 4D genome database and genome browsers such as ENSEMBL. CONQUER modularizes SNPs based on the underlying co-expression data and associates them with biological pathways in specific tissues. CONQUER was used to analyze 403 previously identified type 2 diabetes risk loci. In all tissues, the majority of SNPs (mean = 13.50, SD = 11.70) were linked to metabolism. A tissue-shared effect was found for four type 2 diabetes-associated SNPs (rs601945, rs1061810, rs13737, rs4932265) that were associated with differential expression of HLA-DQA2, HSD17B12, MAN2C1 and AP3S2 respectively. Seven SNPs were identified that influenced the expression of seven ribosomal proteins in multiple tissues. Finally, one SNP (rs601945) was found to influence multiple HLA genes in all twelve tissues investigated. Conclusion: We present an universal R-package that aggregates and visualizes data in order to better understand functional consequences of GWAS loci. Using CONQUER, we showed that type 2 diabetes risk loci have many tissue-shared effects on multiple pathways including metabolism, the ribosome and HLA pathway.