Recently, non-negative matrix factorization (NMF) has been shown to perform well in the analysis of omics data. NMF assumes that the expression level of one gene is a linear additive composition of metagenes. The elements in metagene matrix represent the regulation effects and are restricted to non-negativity. However, according to the real biological meaning, there are two kinds of regulation effects, i.e., up-regulation and down-regulation. Few methods based on NMF have considered this biological meaning. Therefore, we designed a flexible non-negative matrix factorization (FNMF) algorithm by further considering the biological meaning of gene expression data. It allows negative numbers in the metagene matrix, and negative numbers represent down-regulation effects. We separated gene expression data into disease-driven gene expression and background gene expression. Subsequently, we computed disease-driven gene relative expression, and a ranked list of genes was obtained. The top ranked genes are considered to be involved in some disease-related biological processes. Experimental results on two real-world gene expression data demonstrate the feasibility and effectiveness of FNMF. Compared with conventional disease-related gene identification algorithms, FNMF has superior performance in analyzing gene expression data of diseases with complex pathology.

A bstract In decision-making under risk (DMR) participants’ choices are based on probability values systematically different from those that are objectively correct. Similar systematic distortions are found in tasks involving relative frequency judgments (JRF). These distortions limit performance in a wide variety of tasks and an evident question is, why do we systematically fail in our use of probability and relative frequency information? We propose a Bounded Log-Odds Model (BLO) of probability and relative frequency distortion based on three assumptions: (1) log-odds : probability and relative frequency are mapped to an internal log-odds scale, (2) boundedness : the range of representations of probability and relative frequency are bounded and the bounds change dynamically with task, and (3) variance compensation : the mapping compensates in part for uncertainty in probability and relative frequency values. We compared human performance in both DMR and JRF tasks to the predictions of the BLO model as well as eleven alternative models each missing one or more of the underlying BLO assumptions (factorial model comparison). The BLO model and its assumptions proved to be superior to any of the alternatives. In a separate analysis, we found that BLO accounts for individual participants’ data better than any previous model in the DMR literature. We also found that, subject to the boundedness limitation, participants’ choice of distortion approximately maximized the mutual information between objective task-relevant values and internal values, a form of bounded rationality. S ignificance S tatement People distort probability in decision under risk and many other tasks. These distortions can be large, leading us to make markedly suboptimal decisions. There is no agreement on why we distort probability. Distortion changes systematically with task, hinting that distortions are dynamic compensations for some intrinsic “bound” on working memory. We first develop a model of the bound and the compensation process and then report an experiment showing that the model accounts for individual human performance in decision under risk and relative frequency judgments. Last, we show that the particular compensation in each experimental condition serve to maximize the mutual information between objective decision variables and their internal representations. We distort probability to compensate for our own working memory limitations.

Abstract Background and Purpose Chronic active multiple sclerosis (MS) lesions are characterized by a paramagnetic rim at the edge of the lesion and are associated with increased disability in patients. Quantitative susceptibility mapping (QSM) is an MRI technique that is sensitive to chronic active lesions, termed rim+ lesions on the QSM. We present QSMRim-Net, a data imbalance-aware deep neural network that fuses lesion-level radiomic and convolutional image features for automated identification of rim+ lesions on QSM. Methods QSM and T2-weighted-Fluid-Attenuated Inversion Recovery (T2-FLAIR) MRI of the brain were collected at 3T for 172 MS patients. Rim+ lesions were manually annotated by two human experts, followed by consensus from a third expert, for a total of 177 rim+ and 3986 rim negative (rim-) lesions. Our automated rim+ detection algorithm, QSMRim-Net, consists of a two-branch feature extraction network and a synthetic minority oversampling network to classify rim+ lesions. The first network branch is for image feature extraction from the QSM and T2-FLAIR, and the second network branch is a fully connected network for QSM lesion-level radiomic feature extraction. The oversampling network is designed to increase classification performance with imbalanced data. Results On a lesion-level, in a five-fold cross validation framework, the proposed QSMRim-Net detected rim+ lesions with a partial area under the receiver operating characteristic curve (pROC AUC) of 0.760, where clinically relevant false positive rates of less than 0.1 were considered. The method attained an area under the precision recall curve (PR AUC) of 0.704. QSMRim-Net out-performed other state-of-the-art methods applied to the QSM on both pROC AUC and PR AUC. On a subject-level, comparing the predicted rim+ lesion count and the human expert annotated count, QSMRim-Net achieved the lowest mean square error of 0.98 and the highest correlation of 0.89 (95% CI: 0.86, 0.92). Conclusion This study develops a novel automated deep neural network for rim+ MS lesion identification using T2-FLAIR and QSM images.

Abstract The Hepatitis C virus (HCV) envelope glycoprotein E1 forms a noncovalent heterodimer with E2, the main target of neutralizing antibodies. How E1-E2 interactions influence viral fitness and contribute to resistance to E2-specific antibodies remains largely unknown. We investigate this problem using a combination of fitness landscape and evolutionary modelling. Our analysis indicates that E1 and E2 proteins collectively mediate viral fitness, and suggests that fitness-compensating E1 mutations may accelerate escape from E2-targeting antibodies. Our analysis also identifies a set of E2-specific human monoclonal antibodies that are predicted to be especially resilient to escape via genetic variation in both E1 and E2, providing directions for robust HCV vaccine development.

RNA knockdown in vivo carries significant potential for disease modelings and therapies. Despite the emerging approaches of CRISPR/Cas9-mediated permanent knock out of targeted genes, strategies targeting RNA for disruption are advantageous in the treatment of acquired metabolic disorders when permanent modification of the genome DNA is not appropriate, and RNA virus infection diseases when pathogenic DNA is not available (such as SARS-Cov-2 and MERS infections). Recently, Cas13d, a family of RNA-targeting CRISPR effectors, has been shown to accomplish robust down-regulation of cellular RNAs in mammalian cells in vitro. Among the various Cas13d subtypes, CasRx (RfxCas13d) showed the most potent RNA knockdown efficiency in HEK293T cells. However, the RNA-targeting activity of Cas13d still needs to be verified in vivo. In this study, the CasRx system was demonstrated to efficiently and functionally knock down genes related to metabolism functions, including Pten, Pcsk9 and lncLstr, in mouse hepatocytes. CasRx-mediated simultaneous knockdown of multiple genes was also achieved by sgRNA arrays, providing a useful strategy to modulate complex metabolism networks. Moreover, the AAV (adeno-associated virus)-mediated delivery of CasRx and Pcsk9 sgRNAs into mouse liver successfully decreased serum PCSK9, resulting in significant reduction of serum cholesterol levels. Importantly, CasRx-mediated knockdown of Pcsk9 is reversible and Pcsk9 could be repeatedly down-regulated, providing an effective strategy to reversibly modulate metabolic genes. The present work supplies a successful proof-of-concept trial that suggests efficient and regulatory knockdown of target metabolic genes for a designed metabolism modulation in the liver.

Abstract Metabolic energy can be used as a unified principle to control neuronal activity. However, whether and how metabolic energy alone can determine the outcome of synaptic plasticity remains unclear. In this study, a computational model of synaptic plasticity that is completely determined by energy is proposed. A simple quantitative relationship between synaptic plasticity and postsynaptic potential energy is established. Synaptic weight is directly proportional to the difference between the baseline potential energy and the suprathreshold potential energy and is constrained by the maximum energy supply. Results show that the energy constraint improves the performance of synaptic plasticity and avoids setting the hard boundary of synaptic weights. With the same set of model parameters, our model can reproduce several classical experiments in homo and heterosynaptic plasticity. The proposed model can explain the interaction mechanism of Hebbian and homeostatic plasticity at the cellular level, thereby providing a new way to deeply understand the characteristics of learning and memory.

Information sampling can reduce uncertainty in future decisions but is often costly. To maximize reward, people need to balance sampling cost and information gain. Here we aimed to understand how autistic traits influence the optimality of information sampling and to identify the particularly affected cognitive processes. Healthy human adults with different levels of autistic traits performed a probabilistic inference task, where they could sequentially sample information to increase their likelihood of correct inference and may choose to stop at any moment. We manipulated the cost and evidence associated with each sample and compared participants’ performance to strategies that maximize expected gain. We found that participants were overall close to optimal but also showed autistic-trait-related differences. Participants with higher autistic traits had a higher efficiency of winning rewards when the sampling cost was zero but a lower efficiency when the cost was high and the evidence was more ambiguous.Computational modeling of participants’ sampling choices and decision times revealed a two-stage decision process, with the second stage being an optional second thought. Participants may consider cost in the first stage and evidence in the second stage, or in the reverse order. The probability of choosing stopping at a specific stage increases with increasing cost or increasing evidence. Surprisingly, autistic traits did not influence the decision in either stage. However, participants with higher autistic traits inclined to consider cost first, while those with lower autistic traits considered cost or evidence first in a more balanced way. This would lead to the observed autistic-trait-related advantages or disadvantages in sampling optimality, depending on whether the optimal sampling strategy is determined only by cost or jointly by cost and evidence.Author Summary Children with autism can spend hours practicing lining up toys or learning all about cars or lighthouses. This kind of behaviors, we think, may reflect suboptimal information sampling strategies, that is, a failure to balance the gain of information with the cost (time, energy, or money) of information sampling. We hypothesized that suboptimal information sampling is a general characteristic of people with autism or high level of autistic traits. In our experiment, we tested how participants may adjust their sampling strategies with the change of sampling cost and information gain in the environment. Though all participants were healthy young adults who had similar IQs, higher autistic traits were associated with higher or lower efficiency of winning rewards under different conditions. Counterintuitively, participants with different levels of autistic traits did not differ in the general tendency of oversampling or undersampling, or in the decision they would reach when a specific set of sampling cost or information gain was considered. Instead, participants with higher autistic traits consistently considered sampling cost first and only weighed information gain during a second thought, while those with lower autistic traits had more diverse sampling strategies that consequently better balanced sampling cost and information gain.

Abstract Purpose To explore the relationship between the cerebral cortical perivascular space (PVS) and aging in non-active MS subjects by using the multi-echo T2 relaxometry based cerebrospinal fluid fraction (CSFF) map. Methods Multi-echo spiral T2 data from 111 subjects with non-active multiple sclerosis (MS) were retrospectively investigated by fitting the T2 data into a three-compartment model, the three water compartments including myelin water, intra-extracellular water, and cerebrospinal fluid. Segmentation of T1w image was performed to get the region of interest (ROI) in cerebral cortical regions. The white matter lesion segmentation was conducted using a convolutional neural network (CNN) based segmentation tool. The CSFF in the ROIs were correlated with age by controlling the gender, white matter hyperintensity lesion burden, and MS disease duration. Multiple linear models were created for the analysis of aging effect on the CSFF. Results The ROI analysis shows that the CSFF in the cerebral cortical regions (temporal, occipital, parietal, front, hippo, and mtl) are significantly linear increasing with age (p<0.01). The intra-extracellular water fraction (IEWF) in the ROIs are significantly linear decreasing (p<0.01). Conclusion The multi-echo T2 based three-compartment model can be used to quantify the CSFF. The linear increase of CSF water contents in the cerebral cortical regions indicates increased perivascular space load in cortex with aging. The quantification of CSFF may provide a way to understand the glymphatic clearance function in aging and neurodegenerations. Highlights MR T2 relaxometry is a valid method to quantify the cerebrospinal fluid fraction (CSFF) in cerebral cortical regions The CSFF in the cerebral cortical regions are positively correlated with age by controlling the white matter lesion load in non-active MS subjects. Quantification of cerebral CSFF may reflect the perivascular space load in cortex and better interpret the disease progression in neurodegenerative disease, such as MS.

Abstract With the prevalence of sequentially-emerged sublineages including BA.1, BA.2 and BA.5, SARS-CoV-2 Omicron infection has transformed into a regional epidemic disease. As a sublineage of BA.5, the BA.5.2.48 outbreak and evolved into multi-subvariants in China without clearly established virological characteristics, especially the pathogenicity. Though reduced airborne transmission and pathogenicity of former Omicron sublineages have been revealed in animal models, the virological characteristics of BA.5.2.48 was unidentified. Here, we evaluated the in vitro and in vivo virological characteristics of two isolates of the prevalent BA.5.2.48 subvariant, DY.2 and DY.1.1 (a subvariant of DY.1). DY.2 replicates more efficiently than DY.1.1 in Hela hACE2+ cells and Calu-3 cells. The A570S mutation (of DY.1) in a normal BA.5 spike protein (DY.2) leads to a 20% improvement in the hACE2 binding affinity, which is slightly reduced by a further K147E mutation (of DY.1.1). Compared to the normal BA.5 spike, the double-mutated protein demonstrates efficient cleavage and reduced fusogenicity. BA.5.2.48 demonstrated enhanced airborne transmission capacity in hamsters than BA.2. The pathogenicity of BA.5.2.48 is greater than BA.2, as revealed in K18-hACE2 rodents. Under immune selection pressure, DY.1.1 shows stronger fitness than DY.2 in hamster turbinates. Thus the outbreaking prevalent BA.5.2.48 multisubvariants exhibites divergent virological features. Importance Omicron continues to circulate and evolves novel sublineages with indistinguishable pathogenicity and transmission. Therefore humanized Omicron-sensitive animal models must be applied to evaluate the virological characteritics and antiviral therapeutics. By using multiple models including the Omicron-lethal H11-K18-hACE2 rodents, BA.5.2.48 revealed higher pathogenicity in the novel H11-K18-hACE2 rodent models than the previously epidemic BA.2, and thus the models are more adapted to Omicron studies. Moreover, the regional outbreaking of BA.5.2.48 promotes the multidirectional evolution of its subvariants, gaining either enhanced pathogenicity or a fitness in upper airways which is associated with higher transmission, highlighting the importance of surveillance and virological studies on regionally endemic sublineages which represents the short-run evolutionary direction of Omicron.