Interactions between diverse sets of T-cell receptors (TCRs) and peptides presented by human leukocyte antigens (HLAs) are the foundation of the adaptive immune system but population-level analysis of TCR-HLA interactions is lacking. Here we use the TCR β repertoire of 4, 144 HLA-genotyped subjects to associate ∼10 6 public TCRs (i.e., TCRs observed in multiple subjects) with specific HLAs, providing a new window into the functional characteristics of HLAs. We find that the vast majority of these HLA-associated public TCRs are specific to unique HLA allotypes, not allelic groups, and to the paired α - β heterodimer of class II HLAs though we observe some exceptions and also that the breadth of the TCR response is proportional to HLA zygosity. Identification of public HLA-specific TCRs permits highly accurate imputation of 248 class I and II HLAs from the TCR β repertoire alone. Notably, 45 HLA-DP and -DQ heterodimers cannot be imputed due to a lack of associated TCRs, despite high representation in our training set. Gene linkage analysis indicates these heterodimers primarily arise from trans-complementation resulting in non-functional α - β pairs. Cell sorting, clonal expansion, and comparisons between SARS-CoV-2-exposed and -naive populations suggest that public class I and class II HLA-associated TCRs we identify are primarily expressed on CD8 + and CD4 + memory T cells, respectively, which are responding to a mix of common antigens. Our results recapitulate fundamental immunology, provide critical new insights into the functionality of HLAs, and demonstrate the power and potential of population-level TCR repertoire sequencing.

ABSTRACT Memory T cells are records of clonal expansion from prior immune exposures, such as infections, vaccines and chronic diseases like cancer. A subset of the receptors of these expanded T cells in a typical immune repertoire are highly public, i.e., present in many individuals exposed to the same exposure. For the most part, the exposures associated with these public T cells are unknown. To identify public T-cell receptor signatures of immune exposures, we mined the immunosequencing repertoires of tens of thousands of donors to define clusters of co-occurring T cells. We first built co-occurrence clusters of T cells responding to antigens presented by the same Human Leukocyte Antigen (HLA) and then combined those clusters across HLAs. Each cross-HLA cluster putatively represents the public T-cell signature of a single prevalent exposure. Using repertoires from donors with known serological status for 7 prevalent exposures (HSV-1, HSV-2, EBV, Parvovirus, Toxoplasma gondii , Cytomegalovirus and SARS-CoV-2), we identified a single T-cell cluster strongly associated with each exposure and used it to construct a highly sensitive and specific diagnostic model for the exposure. These T-cell clusters constitute the public immune responses to prevalent exposures, 7 known and many others unknown. By learning the exposure associations for more T-cell clusters, this approach could be used to derive a ledger of a person’s past and present immune exposures.

ABSTRACT Background Inflammatory Bowel Diseases (IBDs), including Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC), are known to involve shifts in the T-cell repertoires of affected individuals. These include a reduction in regulatory T cells in both diseases, increase in TNFα production in CD, expansion of an unconventional T-cell population in CD, and clonal expansion of abundant T-cell populations in CD mucosal tissue. There are also differential HLA risk and protective alleles between CD and UC, implying CD- and UC-specific repertoire changes that have not yet been identified. Methods We performed ImmunoSequencing on blood samples from 3,853 CD cases, 1,803 UC cases, and 5,596 healthy controls. For each sample we imputed HLA type and cytomegalovirus (CMV) infection status based on public T-cell receptor β (TCRB) usage and identified public TCRBs enriched in CD or UC cases. Findings We determine that there is more expansion across clonotypes in CD, but not UC, compared with healthy controls. We also identify novel interactive effects of HLA-DQ heterodimers with CD and UC risk. Strikingly, from blood we identify public TCRBs specifically expanded in CD or UC. These sequences are more abundant in intestinal mucosal samples, form groups of similar CDR3 sequences, and can be associated to specific HLA alleles. Although the prevalence of these sequences is higher in ileal and ileocolonic CD than colonic CD or UC, the TCRB sequences themselves are shared across CD and not between CD and UC. Interpretation There are peptide antigens that commonly evoke immune reactions in IBD cases and rarely in non-IBD controls. These antigens differ between CD and UC. CD, particularly ileal CD, also seems to involve more substantial changes in clonal population structure than UC, compared to healthy controls.