Tuberculosis remains second only to HIV/AIDS as the leading cause of mortality worldwide due to a single infectious agent. Despite chemotherapy, the global tuberculosis epidemic has intensified because of HIV co-infection, the lack of an effective vaccine and the emergence of multi-drug-resistant bacteria. Alternative host-directed strategies could be exploited to improve treatment efficacy and outcome, contain drug-resistant strains and reduce disease severity and mortality. The innate inflammatory response elicited by Mycobacterium tuberculosis (Mtb) represents a logical host target. Here we demonstrate that interleukin-1 (IL-1) confers host resistance through the induction of eicosanoids that limit excessive type I interferon (IFN) production and foster bacterial containment. We further show that, in infected mice and patients, reduced IL-1 responses and/or excessive type I IFN induction are linked to an eicosanoid imbalance associated with disease exacerbation. Host-directed immunotherapy with clinically approved drugs that augment prostaglandin E2 levels in these settings prevented acute mortality of Mtb-infected mice. Thus, IL-1 and type I IFNs represent two major counter-regulatory classes of inflammatory cytokines that control the outcome of Mtb infection and are functionally linked via eicosanoids. Our findings establish proof of concept for host-directed treatment strategies that manipulate the host eicosanoid network and represent feasible alternatives to conventional chemotherapy.

Interleukin-1 (IL-1) receptor signaling is necessary for control of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infection, yet the role of its two ligands, IL-1α and IL-1β, and their regulation in vivo are poorly understood. Here, we showed that both IL-1α and IL-1β are critically required for host resistance and identified two multifunctional inflammatory monocyte-macrophage and DC populations that coexpressed both IL-1 species at the single-cell level in lungs of Mtb-infected mice. Moreover, we demonstrated that interferons (IFNs) played important roles in regulating IL-1 production by these cells in vivo. Type I interferons inhibited IL-1 production by both subsets whereas CD4+ T cell-derived IFN-γ selectively suppressed monocyte-macrophages. These data provide a cellular basis for both the anti-inflammatory effects of IFNs and probacterial functions of type I IFNs during Mtb infection and reveal differential regulation of IL-1 production by distinct cell populations as an additional layer of complexity in the activity of IL-1 in vivo.

Necrotic cell death during Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infection is considered host detrimental since it facilitates mycobacterial spread. Ferroptosis is a type of regulated necrosis induced by accumulation of free iron and toxic lipid peroxides. We observed that Mtb-induced macrophage necrosis is associated with reduced levels of glutathione and glutathione peroxidase-4 (Gpx4), along with increased free iron, mitochondrial superoxide, and lipid peroxidation, all of which are important hallmarks of ferroptosis. Moreover, necrotic cell death in Mtb-infected macrophage cultures was suppressed by ferrostatin-1 (Fer-1), a well-characterized ferroptosis inhibitor, as well as by iron chelation. Additional experiments in vivo revealed that pulmonary necrosis in acutely infected mice is associated with reduced Gpx4 expression as well as increased lipid peroxidation and is likewise suppressed by Fer-1 treatment. Importantly, Fer-1–treated infected animals also exhibited marked reductions in bacterial load. Together, these findings implicate ferroptosis as a major mechanism of necrosis in Mtb infection and as a target for host-directed therapy of tuberculosis.

Abstract Background Despite clinical descriptions of severe vivax malaria cases having been reported, data regarding immunological and inflammatory patterns are scarce. In this report, the inflammatory and immunological status of both mild and severe vivax malaria cases are compared in order to explore immunopathological events in this disease. Methods and Results Active and passive malaria case detections were performed during 2007 in Buritis, Rondônia, in the Brazilian Amazon. A total of 219 participants enrolled the study. Study individuals were classified according to the presence of Plasmodium vivax infection within four groups: non-infected (n = 90), asymptomatic (n = 60), mild (n = 50) and severe vivax infection (n = 19). A diagnosis of malaria was made by microscopy and molecular assays. Since at present no clear criteria define severe vivax malaria, this study adapted the consensual criteria from falciparum malaria. Patients with severe P. vivax infection were younger, had lived for shorter time in the endemic area, and recalled having experienced less previous malaria episodes than individuals with no malaria infection and with mild or asymptomatic infection. Strong linear trends were identified regarding increasing plasma levels of C reactive protein (CRP), serum creatinine, bilirubins and the graduation of disease severity. Plasma levels of tumour necrosis factor (TNF), interferon-gamma(IFN-gamma) and also IFN-gamma/interleukin-10 ratios were increased and exhibited a linear trend with gradual augmentation of disease severity. Both laboratory parameters of organ dysfunction and inflammatory cytokines were reduced during anti-parasite therapy in those patients with severe disease. Conclusion Different clinical presentations of vivax malaria infection present strong association with activation of pro-inflammatory responses and cytokine imbalance. These findings are of utmost importance to improve current knowledge about physiopathological concepts of this serious widespread disease.

Background Chikungunya virus (CHIKV) has caused worldwide epidemics that impose a major burden on health systems. Approximately half of infected individuals develop chronic debilitating arthralgia, affecting their quality of life. Here, we identified the relevant clinical and demographic variables in the acute phase of CHIKV infection prospectively linked to chronic arthralgia to elaborate a prognostic scoring system. Methods Acute CHIKV infection cases (n = 134) confirmed by serology or molecular test were examined <10 days of disease onset and followed for one year to evaluate for disease progression. Potential risk factors for chronic arthralgia were evaluated by multivariate analysis to develop a prognostic scoring system, which was subsequently tested in an independent validation cohort consisting of 42 individuals. Results A total of 107 out of 134 (80%) acute CHIKV-confirmed cases from the derivation cohort were re-examined one year after enrollment. Chronic arthralgia post-CHIKV infection was diagnosed in 64 (60%). Five of the 12 parameters evaluated in the acute phase were statistically associated with persistent arthralgia and were further tested by Bayesian analysis. These variables were weighted to yield a prognosis score denominated SHERA (Sex, Hypertension, Edema, Retroocular pain, Age), which exhibited 81.3% accuracy in predicting long-term arthralgia post-CHIKV infection in the derivation cohort, and 76.5% accuracy in the validation cohort. Conclusions The simplified and externally validated prognostic scoring system, SHERA, is a useful method to screen acutely CHIKV-infected patients at elevated risk of chronic arthralgia who will benefit from specific interventions. This tool could guide public health policies, particularly in resource-constrained settings.

Since 2014, Brazil has gradually implemented the Xpert MTB/RIF (Xpert) test to enhance early tuberculosis (TB) and drug-resistant (DR-TB) detection and control, yet its nationwide impact remains underexplored. Our study conducts an intervention time-series analysis (ITSA) to evaluate how the Xpert's implementation has improved TB and DR-TB detection nationwide.

ABSTRACT Host resistance to Mycobacterium tuberculos is infection requires the activities of multiple leukocyte subsets, yet the roles of the different innate effector cells during tuberculosis are incompletely understood. Here we uncover an unexpected association between eosinophils and Mtb infection. In humans, eosinophils are decreased in the blood but enriched in resected human tuberculosis lung lesions and autopsy granulomas. Influx of eosinophils is also evident in infected zebrafish, mice, and nonhuman primate granulomas, where they are functionally activated and degranulate. Importantly, employing complementary genetic models of eosinophil deficiency, we demonstrate that, in mice, eosinophils are required for optimal pulmonary bacterial control and host survival after Mtb infection. Collectively, our findings uncover an unexpected recruitment of eosinophils to the infected lung tissue and a protective role for these cells in the control of Mtb infection in mice.

SARS-CoV-2 infection leads to vastly divergent clinical outcomes ranging from asymptomatic infection to fatal disease. Co-morbidities, sex, age, host genetics and vaccine status are known to affect disease severity. Yet, how the inflammatory milieu of the lung at the time of SARS-CoV-2 exposure impacts the control of viral replication remains poorly understood. We demonstrate here that immune events in the mouse lung closely preceding SARS-CoV-2 infection significantly impact viral control and we identify key innate immune pathways required to limit viral replication. A diverse set of pulmonary inflammatory stimuli, including resolved antecedent respiratory infections with

ABSTRACT Boosting immune cell function by targeting the co-inhibitory receptor PD-1 may have applications in the treatment of chronic infections. Here we examine the role of PD-1 during Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infection of rhesus macaques. Animals treated with αPD-1 mAb developed worse disease and higher granuloma bacterial loads compared to isotype control treated monkeys. PD-1 blockade increased the number and functionality of granuloma Mtb-specific CD8 T cells. In contrast, Mtb-specific CD4 T cells in αPD-1 treated macaques were not increased in number or function in granulomas, upregulated high levels of CTLA-4 and exhibited reduced intralesional trafficking in live imaging studies. In granulomas of αPD-1 treated animals, multiple pro-inflammatory cytokines were elevated, and more cytokines correlated with bacterial loads, leading to the identification of a role for caspase 1 in the exacerbation of tuberculosis after PD-1 blockade. Lastly, increased Mtb bacterial loads after PD-1 blockade were found to associate with the composition of the intestinal microbiota prior to infection in individual macaques. Therefore, PD-1-mediated co-inhibition is required for control of Mtb infection in macaques, perhaps due to its role in dampening detrimental inflammation as well as allowing for normal CD4 T cell responses.

1 IntroductionPlanetary health is an inherently complex field that requires the integration of diverse expertise, ranging from environmental science and public health to economics and social sciences. Despite growing recognition of its importance and awareness, planetary health faces significant challenges in translating its goals into effective action (1). These challenges often arise from the fragmented efforts of various sectors, each with distinct priorities, methodologies, and terminologies. This fragmentation is further compounded by differences in data collection practices, funding structures, and institutional frameworks, which hinder the necessary integration for meaningful impact. To effectively address these multifaceted issues, it is necessary to adopt pragmatic approaches that emphasize achievable, impactful goals.2 DiscussionA primary difficulty in establishing effective planetary health initiatives is the fragmented efforts that arise from the interdisciplinary nature of the field. Every holistic approach goes through a critical phase in which its ideals need to be materialized to have a real impact on the world (2). Despite differences in scope and focus, planetary health can draw valuable lessons from the historical evolution of the One Health movement, as this initiative similarly required the broad engagement of communities, funders, and policymakers to develop an operational framework that translated its ideals into action, showcasing the value of collaboration across disciplines (3).Currently, different sectors, such as governmental surveillance, climate and geographical sensors, environmental science, public health, and social sciences, often operate with little communication between them (4). For instance, environmental data and health data are frequently collected and analyzed separately, complicating efforts to understand and address their interconnections. Different actors produce data that are not interoperable, hampering the development of the field. Consequently, despite the existence of valuable data, scientists often cannot leverage it to answer important questions due to the lack of integration.The increasing specialization within scientific fields, while advancing knowledge in specific domains, often leads to a bubble where each discipline develops its own terminologies, methodologies, and paradigms (5). Although beneficial for deepening expertise within a specific field, this can hinder effective collaboration and integration necessary for addressing the multifaceted challenges of planetary health. For instance, environmental scientists may focus on metrics like biodiversity indices and carbon footprints, while public health researchers concentrate on disease incidence rates and healthcare access. Both of these fields may lack the qualitative aspect and community engagement of the social sciences. These differing priorities and approaches can lead to communication barriers and a lack of cohesive strategy.Implementing planetary health initiatives also faces significant funding challenges, especially in low-resource settings. Despite improvements in recent years, with institutions like the Wellcome Trust supporting broad climate and health research initiatives, securing funding for interdisciplinary and innovative projects remains a persistent challenge. This is likely due to the complexity and magnitude of these projects, which require the integration of expertise, tools and human resources from different fields. Additionally, countries that fund the majority of climate research are the least affected by climate change, creating a disparity in research focus and need (6,7). Political shifts can further complicate matters by impacting environmental and health policies, thereby affecting the continuity and stability of long-term projects (8,9).Brazil exemplifies both the potential and the challenges inherent in planetary health initiatives. The country has comprehensive health and climate registries and plays a central role in global climate discussions due to its vast biodiversity and significant natural resources (10,11). Also, the country is significantly affected by extreme climate events, such as floods, wildfires, drought, escalating air pollution, amongst others (12). However, Brazil faces substantial obstacles in harnessing planetary health data effectively. The country's health and climate data are often fragmented and managed by different government institutions, which leads to issues of accessibility and integration. Bureaucratic hurdles further complicate data utilization, and disparities in the distribution of technological infrastructure between different regions worsen inequalities (13). Moreover, incomplete datasets can hinder granular analyses and the development of effective interventions.Considering these challenges, a shift toward more pragmatic approaches in planetary health is essential. We recognize the critical need for systemic changes that align human progress with the health of the planet, as highlighted by the São Paulo Declaration on Planetary Health (14). In consonance, we support the integration of health data across sectors, the strengthening of interdisciplinary collaboration, and capacity-building initiatives that are locally tailored (Table 1). Moreover, both approaches advocate for an unified framework that enables collaboration across sectors and the construction of sustainable health infrastructure and resilient systems, with focus on early intervention and preventive measures.However, an immediate focus on targeted, practical actions is essential to making these ideals actionable. Achieving "The Great Transition" requires foundational steps that can yield measurable results in the short term, providing the groundwork for broader systemic change. Therefore, our approach complements the Declaration's vision by leveraging existing expertise to focus on achievable, impactful goals, which demonstrate the value of interdisciplinary approaches and can incentivize the broader adoption of planetary health principles. This approach involves identifying areas of weakness within health data infrastructure, building capacity where needed, and integrating experts from diverse fields to broaden the scope of initiatives without attempting to address all aspects of planetary health simultaneously.In this context, we envision that successful initiatives will leverage existing strengths in health research and epidemiology to address specific planetary health challenges (Table 1). For example, engaging governmental surveillance sectors, integrating and analyzing large datasets from diverse sources at the inception of data curation and uncovering patterns and associations between environmental and health data are paramount. Efforts, such as the development of the One Health Index, are a manifestation of these claims, demonstrating how multisectoral indicators of human, animal, and environmental health can be integrated into a single index for comprehensive assessment and be a foundation to further actions (15).Additionally, including communities and tailoring interventions to their unique culture, environmental exposures and genetic predispositions, are initiatives that can effectively address the links between environmental changes and climate-sensitive diseases to inform prevention and control strategies This comprehensive strategy will allow for the flourishing of the research field, the construction of a standardized language, solid and effective capacity building and integration with governmental technical areas for targeted and prioritized actions.While the field faces significant challenges, actionable initiatives may demonstrate that targeted, strategic efforts can lead to meaningful progress. By leveraging existing expertise, fostering collaboration, and embracing innovation, it is possible to make a significant impact in the field of planetary health. Through these efforts, we hope to inspire similar initiatives globally and contribute to a more sustainable, equitable, and healthy future for all.