Optoacoustics (OA) is overwhelmingly implemented in the Time Domain (TD) to achieve a high Signal-to-Noise-Ratio (SNR). Implementations in the Frequency Domain (FD) have been proposed, but have not offered competitive advantages over TD methods to reach high dissemination. It is therefore commonly believed that the TD represents the optimal way of performing optoacoustics. Here, we introduce a novel optoacoustic concept based on frequency comb and theoretically demonstrate its superiority to the TD. Then, using recent advances in laser diode illumination, we launch Frequency Comb Optoacoustic Tomography (FCOT), at multiple wavelengths, and experimentally demonstrate its advantages over TD methods in phantoms and in-vivo. We demonstrate that FCOT optimizes the SNR of spectral measurements over TD methods by benefiting from signal acquisition in the TD and processing in the FD, and that it reaches the fastest multi-spectral operation ever demonstrated in optoacoustics while reducing performance compromises present in TD systems.

Abstract Non-invasive glucose monitoring (NIGM) is increasingly considered as an alternative to finger pricking for blood glucose assessment and management of diabetes in insulin-dependent patients, due to the pain, risk of infection, and inadequacy of finger pricking for frequent measurements. Nevertheless, current NIGM techniques do not measure glucose in blood, but rely on indirect bulk measurement of glucose in the interstitial fluid, where glucose is less concentrated, diluted in a generally unknown volume, and appears in a delayed fashion relative to blood glucose, impairing NIGM accuracy. We introduce a new biosensor, termed D epth-gated mid-Infra R ed O ptoacoustic S ensor (DIROS), which offers for the first time non-invasive glucose detection directly in blood, while simultaneously rejecting contributions from the metabolically inactive stratum corneum and other superficial skin layers. This unique ability is achieved by time-gating mid-infrared optoacoustic signals to enable glucose readings from depth-selective localization in the microvasculature of the skin. In measurements of mice in vivo , DIROS revealed marked accuracy improvement over conventional bulk-tissue glucose measurements. We showcase how skin rejection and signal localization are essential for improving the NIGM accuracy, and discuss key results and how DIROS offers a holistic approach to address limitations of current NIGM methods, with high translation potential.

ABSTRACT Mucociliary clearance is a key mechanical defense mechanism of human airways, and clearance failure is linked to major respiratory diseases, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. While single-cell transcriptomics have unveiled the cellular complexity of the human airway epithelium, our understanding of the mechanics that link epithelial structure to clearance function mainly stem from animal models. This reliance on animal data limits crucial insights into human airway barrier function and hampers the human-relevant in vitro modeling of airway diseases. Our study fills this crucial knowledge gap and for the first time (1) maps the distribution of ciliated and secretory cell types on the mucosal surface along the proximo-distal axis of the rat and human airway tree, (2) identifies species-specific differences in ciliary beat and clearance function, and (3) elucidates structural parameters of airway epithelia that predict clearance function in both native and in vitro tissues alike. Our broad range of experimental approaches and physics-based modeling translate into generalizable parameters to quantitatively benchmark the human-relevancy of mucociliary clearance in experimental models, and to characterize distinct disease states.

Microcirculatory dysfunction has been observed in the dermal white adipose tissue (dWAT) and subcutaneous white adipose tissue (scWAT) of obese humans and has been proposed as an early prediction marker for cardio-metabolic disease progression. In-vivo visualization and longitudinal monitoring of microvascular remodeling in these tissues remains challenging. We compare the performance of two optoacoustic imaging methods, i.e. multi-spectral optoacoustic tomography (MSOT) and raster-scanning optoacoustic mesoscopy (RSOM) in visualizing lipid and hemoglobin contrast in scWAT and dWAT in a mouse model of diet-induced obesity (DIO) undergoing voluntary wheel running intervention for 32 weeks. MSOT visualized lipid and hemoglobin contrast in murine fat depots in a quantitative manner even at early stages of DIO. We show for the first time to our knowledge that RSOM allows precise visualization of the dWAT microvasculature and provides quantitative readouts of skin layer thickness and vascular density in dWAT and dermis. Combination of MSOT and RSOM resolved exercise-induced morphological changes in microvasculature density, tissue oxygen saturation, lipid and blood volume content in dWAT and scWAT. The combination of MSOT and RSOM may allow precise monitoring of microcirculatory dysfunction and intervention response in dWAT and scWAT in a mouse model for DIO. Our findings have laid out the foundation for future clinical studies using optoacoustic-derived vascular readouts from adipose tissues as a biomarker for monitoring microcirculatory function in metabolic disease.

Abstract Microcirculatory dysfunction in dermal (dWAT) and subcutaneous white adipose tissue (scWAT) of obese humans may predict cardio-metabolic disease progression. In-vivo visualization and monitoring of microvascular remodeling in these tissues remains challenging. We compared performance of multi-spectral optoacoustic tomography (MSOT) and raster-scanning optoacoustic mesoscopy (RSOM) in visualizing lipid and hemoglobin contrast in scWAT and dWAT of diet-induced obese (DIO) mice undergoing voluntary wheel running. MSOT quantitatively visualized lipid and hemoglobin contrast in fat depots at early stages of DIO. RSOM precisely visualizes microvasculature with quantitative readouts of skin layer thickness and vascular density in dWAT and dermis. Combination of MSOT and RSOM resolved exercise-induced morphological changes in microvasculature density, tissue oxygen saturation, lipid and blood volume content in dWAT and scWAT. Combination of MSOT and RSOM precisely monitor microcirculatory dysfunction and intervention response in dWAT and scWAT of DIO mice. Our findings lay out the foundation for future clinical studies using optoacoustic-derived vascular readouts from adipose tissues as a biomarker for monitoring microcirculatory function in cardio-metabolic disease.