Abstract Background Variation in the longitudinal course of childhood attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) coincides with neurodevelopmental maturation of brain structure and function. Prior work has attempted to determine how alterations in white matter (WM) relate to changes in symptom severity, but much of that work has been done in smaller cross-sectional samples using voxel-based analyses. Using standard diffusion-weighted imaging (DWI) methods, we previously showed WM alterations were associated with ADHD symptom remission over time in a longitudinal sample of probands, siblings, and unaffected individuals. Here, we extend this work by further assessing the nature of these changes in WM microstructure by including an additional follow-up measurement (aged 18 – 34 years), and using the more physiologically informative fixel-based analysis (FBA). Methods Data were obtained from 139 participants over 3 clinical and 2 follow-up DWI waves, and analyzed using FBA in regions-of-interest based on prior findings. We replicated previously reported significant models and extended them by adding another time-point, testing whether changes in combined ADHD and hyperactivity-impulsivity (HI) continuous symptom scores are associated with fixel metrics at follow-up. Results Clinical improvement in HI symptoms over time was associated with more fiber density at follow-up in the left corticospinal tract (lCST) (t max =1.092, standardized effect[SE]=0.044, p FWE =0.016). Improvement in combined ADHD symptoms over time was associated with more fiber cross-section at follow-up in the lCST (t max =3.775, SE=0.051, p FWE =0.019). Conclusions : Aberrant white matter development involves both lCST micro- and macrostructural alterations, and its path may be moderated by preceding symptom trajectory.

Here we assessed whether higher cognitive function differed between male and female rhesus monkeys using tests of episodic memory and strategy implementation. We did not find any difference between males and females on behavioral performance or on analyses of grey matter volume of key regions. Our findings suggest that, at least where higher cognitive function in healthy monkeys is concerned, the sexes may not differ.

Non-human primate neuroimaging is a rapidly growing area of research that promises to transform and scale translational and cross-species comparative neuroscience. Unfortunately, the technological and methodological advances of the past two decades have outpaced the accrual of data, which is particularly challenging given the relatively few centers that have the necessary facilities and capabilities. The PRIMate Data Exchange (PRIME-DE) addresses this challenge by aggregating independently acquired non-human primate magnetic resonance imaging (MRI) datasets and openly sharing them via the International Neuroimaging Data-sharing Initiative (INDI). Here, we present the rationale, design and procedures for the PRIME-DE consortium, as well as the initial release, consisting of 13 independent data collections aggregated across 11 sites (total = 98 macaque monkeys). We also outline the unique pitfalls and challenges that should be considered in the analysis of the non-human primate MRI datasets, including providing automated quality assessment of the contributed datasets.

Summary Human brain structure changes throughout our lives. Altered brain growth or rates of decline are implicated in a vast range of psychiatric, developmental, and neurodegenerative diseases. Here, we identified common genetic variants that affect rates of brain growth or atrophy, in the first genome-wide association meta-analysis of changes in brain morphology across the lifespan. Longitudinal MRI data from 15,640 individuals were used to compute rates of change for 15 brain structures. The most robustly identified genes GPR139, DACH1 and APOE are associated with metabolic processes. We demonstrate global genetic overlap with depression, schizophrenia, cognitive functioning, insomnia, height, body mass index and smoking. Gene-set findings implicate both early brain development and neurodegenerative processes in the rates of brain changes. Identifying variants involved in structural brain changes may help to determine biological pathways underlying optimal and dysfunctional brain development and ageing.

ABSTRACT Sensory processing sensitivity (SPS) is an evolutionarily conserved trait describing a person’s sensitivity to subtle stimuli, their depth of processing, emotional reactivity, and susceptibility to being overwhelmed. SPS is considered a fundamental and evolutionarily conserved trait, yet its neural mechanisms remain insufficiently understood. Therefore, we investigated whether SPS relates to processing movies differently in the central executive (CEN), default mode (DMN), and salience (SN) networks. We obtained positive and negative dimension Sensory Processing Sensitivity Questionnaire (short-form) scores and (neutral and threat aural framing) movie-fMRI data from a population-based sample (Healthy Brain Study, N=238, age mean =34years). We performed a priori inter-subject representation similarity, activation, and inter-subject functional connectivity analyses to characterize SPS-dimension-related neural responses during movie-viewing. More similar negative dimension SPS score related to more neural synchrony in the CEN and SN during threat. Higher negative dimension SPS score related to reduced CEN-DMN functional connectivity during threat, an effect shared across between-network regions but most strongly driven by reduced connectivity between right dorsomedial prefrontal cortex and left lateral prefrontal cortex. Our findings suggest that highly sensitive individuals exhibit distinct CEN differences shaping environmental perception, process threat differently, and each SPSQ-SF dimension may involve unique neurological mechanisms.

We used inhibitory DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) to reversibly disrupt dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) function in male macaque monkeys. Monkeys were tested on a spatial delayed response task to assess working memory function after intramuscular injection of either clozapine-N-oxide (CNO) or vehicle. CNO injections given before DREADD transduction were without effect on behavior. rAAV5/hsyn-hM4Di-mCherry was injected bilaterally into the dlPFC of five male rhesus monkeys, to produce neuronal expression of the inhibitory (Gi-coupled) DREADD receptor. We quantified the percentage of DREADD-transduced cells using stereological analysis of mCherry-immunolabeled cells. We found a greater number of immunolabeled neurons in monkeys that displayed CNO-induced behavioral impairment after DREADD transduction compared to monkeys that showed no behavioral effect after CNO. Even in monkeys that showed reliable effects of CNO on behavior after DREADD transduction, the number of prefrontal neurons transduced with DREADD receptor was on the order of 3% of total prefrontal neurons counted. This level of histological analysis facilitates our understanding of behavioral effects, or lack thereof, after DREADD vector injection in monkeys. It also implies that a functional silencing of a relatively small fraction of dlPFC neurons, albeit in a widely distributed area, is sufficient to disrupt spatial working memory.

Abstract Background Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) is associated with white matter (WM) microstructure. Our objective was to investigate how WM microstructure is longitudinally related to symptom remission in adolescents and young adults with ADHD. Methods We obtained diffusion-weighted imaging (DWI) data from 99 participants at two time points (mean age baseline: 16.91 years, mean age follow-up: 20.57 years). We used voxel-wise Tract-Based Spatial Statistics (TBSS) with permutation-based inference to investigate associations of inattention (IA) and hyperactivity-impulsivity (HI) symptom change with fractional anisotropy (FA) at baseline, follow-up, and change between time points. Results Remission of combined HI and IA symptoms was significantly associated with reduced FA at follow-up in the left superior longitudinal fasciculus and the left corticospinal tract (CST) ( P FWE =0.038 and P FWE =0.044, respectively), mainly driven by an association between HI remission and follow-up CST FA ( P FWE =0.049). There was no significant association of combined symptom decrease with FA at baseline or with changes in FA between the two assessments. Conclusions In this longitudinal DWI study of ADHD using dimensional symptom scores, we show that greater symptom decrease is associated with lower follow-up FA in specific WM tracts. Altered FA thus may appear to follow, rather than precede, changes in symptom remission. Our findings indicate divergent WM developmental trajectories between individuals with persistent and remittent ADHD, and support the role of prefrontal and sensorimotor tracts in the remission of ADHD.

Background Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder characterized by age-inappropriate levels of inattention and/or hyperactivity-impulsivity (HI). ADHD has been related to differences in white matter (WM) microstructure. However, much remains unclear regarding the nature of these WM differences, and which clinical aspects of ADHD they reflect. We systematically investigated if FA is associated with current and/or lifetime categorical diagnosis, impairment in daily life, and continuous ADHD symptom measures.Methods Diffusion-weighted imaging (DWI) data were obtained from 654 participants (322 unaffected, 258 affected, 74 subthreshold; 7-29 years of age). We applied automated global probabilistic tractography on 18 major WM pathways. Linear mixed effects regression models were used to examine associations of clinical measures with overall brain and tract-specific fractional anisotropy (FA).Results There were significant interactions of tract with all ADHD variables on FA. There were no significant associations of FA with current or lifetime diagnosis, nor with impairment. Lower FA in the right cingulum’s angular bundle (rCAB) was associated with higher hyperactivity/impulsivity symptom severity (PFWE=0.045). There were no significant effects for other tracts.Conclusions This is the first time global probabilistic tractography has been applied to an ADHD dataset of this size. We found no evidence for altered FA in association with ADHD diagnosis. Our findings indicate that associations of FA with ADHD are not uniformly distributed across WM tracts. Continuous symptom measures of ADHD may be more sensitive to FA than diagnostic categories. The rCAB in particular may play a role in symptoms of hyperactivity and impulsivity.

Abstract Background While pharmacological treatment with Methylphenidate (MPH) is a first line intervention for ADHD, its mechanisms of action have yet to be elucidated. In a previous MEG study, we demonstrated that MPH in ADHD normalizes beta depression in preparation to motor responses (1). We here seek to identify the white matter tracts that mediate MPH’s effect on beta oscillations. Methods We implemented a double-blind placebo-controlled crossover design, where boys diagnosed with ADHD underwent behavioral and MEG measurements during a spatial attention task while on and off MPH. Results were compared with an age/IQ-matched typically developing (TD) group performing the same task. Estimates of white matter tracts were obtained through diffusion tensor imaging (DTI). Based on aprioristic selection model criteria, we sought to determine the fiber tracts associated with electrophysiological, behavioral and clinical features of attentional functions. Results We identified three main tracts: the anterior thalamic radiation (ATR), the Superior Longitudinal Fasciculus (‘parietal endings’) (SLFp) and Superior Longitudinal Fasciculus (‘temporal endings’) (SLFt). ADHD symptoms severity was associated with lower fractional anisotropy (FA) within the ATR. In addition, individuals with relatively higher FA in SLFp compared to SLFt showed faster and more accurate behavioral responses to MPH. Furthermore, the same parieto-temporal FA gradient explained the effects of MPH on beta modulation: subjects with ADHD exhibiting higher FA in SLFp compared to SLFt also displayed greater effects of MPH on beta power during response preparation. Conclusions Based on MPH’s modulatory effects on striatal dopamine levels, our data suggest that the behavioral deficits and aberrant oscillatory modulations observed in ADHD depend on a structural connectivity imbalance within the SLF, caused by a diffusivity gradient in favor of temporal rather than parietal, fiber tracts.