Abstract Precisely predicting drug-protein interactions (DPIs) is pivotal for drug discovery and advancing precision medicine. A significant challenge in this domain is the high-dimensional and heterogeneous data characterizing drug and protein attributes, along with their intricate interactions. In our study, we introduce a novel deep learning architecture: the M ulti-view V ariational A uto- E ncoder embedded within a cascade D eep F orest (MVAE-DFDPnet). This framework adeptly learns ultra-low-dimensional embedding for drugs and proteins. Notably, our t-SNE analysis reveals that two-dimensional embedding can clearly define clusters corresponding to diverse drug classes and protein families. These ultra-low-dimensional embedding likely contribute to the enhanced robustness and generalizability of our MVAE-DFDPnet. Impressively, our model surpasses current leading methods on benchmark datasets, functioning in significantly reduced dimensional spaces. The model’s resilience is further evidenced by its sustained accuracy in predicting interactions involving novel drugs, proteins, and drug classes. Additionally, we have corroborated several newly identified DPIs with experimental evidence from the scientific literature. The code used to generate and analyze these results can be accessed from https://github.com/Macau-LYXia/MVAE-DFDPnet-V2 .

Epidermal growth factor receptor inhibitors (EGFRis) are used to treat many cancers, but their use is complicated by the development of a skin rash that may be severe, limiting their use and adversely affecting patient quality of life. Most studies of EGFRi-induced rash have focused on the fully developed stage of this skin disorder, and early pathological changes remain unclear. We analyzed high-throughput transcriptome sequencing of skin samples from rats exposed to the EGFRi afatinib and identified that keratinocyte activation is an early pathological alteration in EGFRi-induced rash. Mechanistically, the induction of S100 calcium-binding protein A9 (S100A9) occurred before skin barrier disruption and led to keratinocyte activation, resulting in expression of specific cytokines, chemokines, and surface molecules such as interleukin 6 (Il6) and C-C motif chemokine ligand 2 (CCL2) to recruit and activate monocytes through activation of the Janus kinase (JAK)–signal transducers and activators of transcription (STAT) pathway, further recruiting more immune cells. Topical JAK inhibition suppressed the recruitment of immune cells and ameliorated the severity of skin rash in afatinib-treated rats and mice with epidermal deletion of EGFR, while having no effect on EGFRi efficacy in tumor-bearing mice. In a pilot clinical trial (NCT05120362), 11 patients with EGFRi-induced rash were treated with delgocitinib ointment, resulting in improvement in rash severity by at least one grade in 10 of them according to the MASCC EGFR inhibitor skin toxicity tool (MESTT) criteria. These findings provide a better understanding of the early pathophysiology of EGFRi-induced rash and suggest a strategy to manage this condition.

Abstract Anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) therapy–associated cutaneous toxicity is a syndrome characterized by papulopustular rash, local inflammation, folliculitis and microbial infection, resulting in a decrease in quality of life and dose interruption. However, no effective clinical intervention is available for this adverse effect. Here, we report the atrophy of dermal white adipose tissue (dWAT), a highly plastic adipose tissue with various skin-specific functions, correlates with rash occurrence and exacerbation in a murine model of EGFR inhibitor-induced rash. The reduction in dWAT is due to the inhibition of adipogenic differentiation by defects in peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) signaling, and increased lipolysis by the induced expression of the lipolytic cytokine IL6. The activation of PPARγ by rosiglitazone maintains adipogenic differentiation and represses the transcription of IL6, eventually improving skin functions and ameliorating the severity of rash without altering the antitumor effects. Thus, activation of PPARγ represents a promising approach to ameliorate cutaneous toxicity in patients with cancer who receive anti-EGFR therapy. Graphical abstract

Introduction Physical activity is becoming more important in cancer patient care. However, there are limited studies investigating physical activity levels in cancer survivors after pancreaticoduodenectomy. This study aims to assess the present status of physical activity levels in cancer survivors after pancreaticoduodenectomy and whether perioperative metrics and length of follow-up have an impact on physical activity levels in survivorship. Methods This is a cross-sectional study. The study included cancer survivors who were treated at a tertiary general teaching hospital for pancreaticoduodenectomy from December 2019 to January 2022 following surgery. We quantified physical activity frequency, duration, and intensity using the International Physical Activity Questionnaire-Short Form. Patient demographic and clinical characteristics were obtained via an electronic medical record system. Postoperative complication data were obtained from our survival cohort. Variables univariately associated with the physical activity level at an alpha level of less than 0.1 were included in the logistic regression analysis of factors influencing physical activity in cancer survivors after pancreaticoduodenectomy. Results A total of 223 patients who met the eligibility criteria completed a telephone survey. The main form of physical exercise is walking, 69.5% of participants’ physical activity belongs to the active category, but only 16.6% of participants met the aerobic guideline. Logistic regression showed that cancer survivors without pancreatic fistula were 2.453 times more likely to perform active physical activity in survival than those with pancreatic leakage ( p = 0.041). For a one-unit increase in operation duration, there is approximately a 0.5% reduction in the level of active physical activity participation among cancer survivors after pancreaticoduodenectomy ( p = 0.015). For each unit increase in follow-up time, post-pancreaticoduodenectomy patients were 1.046 times more likely to participate in active physical activity ( p = 0.030). Conclusion Although half of the cancer survivors after pancreaticoduodenectomy experienced active physical activity, only a small percentage of individuals met the guideline-recommended level of aerobic exercise. More physical activity support should be provided to cancer survivors after pancreaticoduodenectomy. Moreover, operation duration, postoperative pancreatic fistula, and follow-up time should be taken into consideration when giving exercise instructions to postoperative survivors of pancreaticoduodenectomy.