Abstract Objectives To determine prevalence and clinical associations of anti-Four-and-a-half-LIM-domain 1 (FHL1) autoantibodies in patients with idiopathic inflammatory myopathies (IIM) and to evaluate autoantibody levels over time. Methods Sera at the time of diagnosis from patients with IIM (n = 449), autoimmune disease controls (DC, n = 130), neuromuscular diseases (NMDs, n = 16) and healthy controls (HC, n = 100) were analysed for anti-FHL1 autoantibodies by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Patients with IIM FHL1+ and FHL1− were included in a longitudinal analysis. Serum levels were correlated to disease activity. Results Autoantibodies to FHL1 were more frequent in patients with IIM (122/449, 27%) compared with DC (autoimmune DC and NMD, 13/146, 9%, P < 0.001) and HC (3/100.3%, P < 0.001). Anti-FHL1 levels were higher in IIM [median (IQR)=0.62 (0.15–1.04)] in comparison with DC [0.22 (0.08–0.58)], HC [0.35 (0.23–0.47)] and NMD [0.48 (0.36–0.80)] P < 0.001. Anti-FHL1+ patients with IIM were younger at the time of diagnosis compared with the anti-FHL1− group (P = 0.05) and were seronegative for other autoantibodies in 25%. In the first follow-up, anti-FHL1+ sample 20/33 (60%) positive at baseline had turned negative for anti-FHL1 autoantibodies. Anti-FHL1 autoantibodies rarely appeared after initiating treatment. Anti-FHL1 autoantibody levels correlated with CK (r = 0.62, P= 0.01), disease activity measured using the Myositis Disease Activity Assessment Tool (MYOACT) (n = 14, P = 0.004) and inversely with Manual Muscle Test-8 (r = −0.59, P = 0.02) at baseline. Conclusion Anti-FHL1 autoantibodies were present in 27% of patients with IIM; of these, 25% were negative for other autoantibodies. Other autoimmune diseases had lower frequencies and levels. Anti-FHL1 levels often decreased with immunosuppressive treatment, correlated with disease activity measures at diagnosis and rarely appeared after start of treatment.

Abstract Idiopathic inflammatory myopathies (IIM) are a group of systemic autoimmune inflammatory disorders that primarily affect striated muscles leading to weakness and accelerated fatigue. The disseminated muscle phenotype points to systemic humoral factors as mediators of the disease. Autoantibodies are important biomarkers for disease classification; it is not known if they play a direct role in IIM disease development. This study aims to investigate if IIM patient serum or isolated IgG could directly impair contractile function in muscle. Isolated flexor digitorum brevis (FDB) muscles from healthy mice were exposed to serum (10-50%) from healthy controls or patients with recent onset IIM. Some muscles were exposed to isolated total IgG (50 or 150μg/ml) from patients with IIM. Muscle force in whole muscles was measured before and after exposure to sera or IgG. Muscle force and intracellular [Ca 2+ ] in single muscle fibers were measured after exposure to serum. FDB muscles exposed to serum from patients with IIM displayed a marked reduction in force production in both 10% and 50% serum. Moreover, single myofibers dissected from FDB muscles exposed to IIM sera displayed lower force but unaffected Ca 2+ release during contractions, which indicates myofibrillar dysfunction, but not intracellular Ca 2+ release, as the cause to weakness. FDB muscles exposed to total IgG from IIM patients did not display any reduction in muscle force. In conclusion IIM patient serum, but not total IgG, impairs force production in skeletal muscle fibers. As the experiments were performed in isolated muscle, our results cannot be explained by infiltrating immune cells, impaired neuronal or vascular functions. This suggests that humoral factors play a direct role in the pathogenesis of muscle weakness in recent onset IIM.