Abstract Antiretroviral therapy (ART) fails to fully restore immune function and is not curative. A single infusion of CCR5 gene-edited autologous CD4 + T cells (SB-728-T) led to sustained increases in CD4 + T cell counts, improved T cell homeostasis, and reduced the estimated size of the HIV reservoir. These outcomes were associated with the expansion and long-term persistence of a novel CCR5 gene-edited CD4 + T memory stem cell (CD45RA int RO int T SCM ) subset that can replenish the pool of more differentiated memory cells. We showed that novel CD45RA int RO int T SCM cells are transcriptionally distinct from the previously described CD45RA + T SCM and are minimally differentiated cells uncommitted to a specific Th-lineage. Subsequently, we showed in an independent trial that infusion of the SB-728-T cell product resulted in partial control of viral replication upon cessation of ART which was correlated with the frequencies of CCR5 gene-edited T SCM and their T EM progeny. Interestingly, one participant that remained off ART to this date demonstrated long-term maintenance of CCR5 gene-edited cells and increased frequency of polyfunctional HIV-specific CD4 + and CD8 + T cells, contributing to low levels of viral load 5 years post-infusion. Consequently, the generation of HIV protected memory CD4 + T cells by CCR5 disruption can contribute toward novel interventions aimed at achieving a sustained ART-free viral remission of HIV disease.

The variable etiology of persistent breathlessness after COVID-19 have confounded efforts to decipher the immunopathology of lung sequelae. Here, we analyzed hundreds of cellular and molecular features in the context of discrete pulmonary phenotypes to define the systemic immune landscape of post-COVID lung disease. Cluster analysis of lung physiology measures highlighted two phenotypes of restrictive lung disease that differed by their impaired diffusion and severity of fibrosis. Machine learning revealed marked CCR5+CD95+ CD8+ T-cell perturbations in mild-to-moderate lung disease, but attenuated T-cell responses hallmarked by elevated CXCL13 in more severe disease. Distinct sets of cells, mediators, and autoantibodies distinguished each restrictive phenotype, and differed from those of patients without significant lung involvement. These differences were reflected in divergent T-cell-based type 1 networks according to severity of lung disease. Our findings, which provide an immunological basis for active lung injury versus advanced disease after COVID-19, might offer new targets for treatment.

IgE to galactose-alpha-1,3-galactose (alpha-gal) is linked with tick bites and an important cause of anaphylaxis and urticarial reactions to mammalian meat. The "alpha-gal syndrome" (AGS) is recognized as being common in the southeastern USA, however prevalence studies are lacking and open questions remain about risk factors and clinical presentation of alpha-gal sensitization.

The long-term health effects of SARS-CoV-2, termed Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC), are quickly evolving into a major public health concern, but the underlying cellular and molecular etiology remain poorly defined. There is growing evidence that PASC is linked to abnormal immune responses and/or poor organ recovery post-infection. However, the exact processes linking non-resolving inflammation, impaired tissue repair, and PASC are still unclear. In this report, we utilized a cohort of respiratory PASC patients with viral infection-mediated pulmonary fibrosis and a clinically relevant mouse model of post-viral lung sequelae to investigate the pathophysiology of respiratory PASC. Using a combination of imaging and spatial transcriptomics, we identified dysregulated proximal interactions between immune cells and epithelial progenitors unique to respiratory PASC but not acute COVID-19 or idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Specifically, we found a central role for lung-resident CD8+ T cell-macrophage interactions in maintaining Krt8hi transitional and ectopic Krt5+ basal cell progenitors, and the development of fibrotic sequelae after acute viral pneumonia. Mechanistically, CD8+ T cell derived IFN-γ and TNF stimulated lung macrophages to chronically release IL-1β, resulting in the abnormal accumulation of dysplastic epithelial progenitors in fibrotic areas. Notably, therapeutic neutralization of IFN-γ and TNF, or IL-1β after the resolution of acute infection resulted in markedly improved alveolar regeneration and restoration of pulmonary function. Together, our findings implicate a dysregulated immune-epithelial progenitor niche in driving respiratory PASC and identify potential therapeutic targets to dampen chronic pulmonary sequelae post respiratory viral infections including SARS-CoV-2.