The sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor empagliflozin reduces the risk of cardiovascular death or heart failure hospitalization in patients with chronic heart failure, but whether empagliflozin also improves clinical outcomes when initiated in patients who are hospitalized for acute heart failure is unknown. In this double-blind trial (EMPULSE; NCT04157751 ), 530 patients with a primary diagnosis of acute de novo or decompensated chronic heart failure regardless of left ventricular ejection fraction were randomly assigned to receive empagliflozin 10 mg once daily or placebo. Patients were randomized in-hospital when clinically stable (median time from hospital admission to randomization, 3 days) and were treated for up to 90 days. The primary outcome of the trial was clinical benefit, defined as a hierarchical composite of death from any cause, number of heart failure events and time to first heart failure event, or a 5 point or greater difference in change from baseline in the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score at 90 days, as assessed using a win ratio. More patients treated with empagliflozin had clinical benefit compared with placebo (stratified win ratio, 1.36; 95% confidence interval, 1.09-1.68; P = 0.0054), meeting the primary endpoint. Clinical benefit was observed for both acute de novo and decompensated chronic heart failure and was observed regardless of ejection fraction or the presence or absence of diabetes. Empagliflozin was well tolerated; serious adverse events were reported in 32.3% and 43.6% of the empagliflozin- and placebo-treated patients, respectively. These findings indicate that initiation of empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure is well tolerated and results in significant clinical benefit in the 90 days after starting treatment.

Abstract Damaged mitochondria are removed by mitophagy. Although Atg32 is essential for mitophagy in yeast, no Atg32 homologue has been identified in mammalian cells. Here, we show that Bcl-2-like protein 13 (Bcl2-L-13) induces mitochondrial fragmentation and mitophagy in mammalian cells. First, we hypothesized that unidentified mammalian mitophagy receptors would share molecular features of Atg32. By screening the public protein database for Atg32 homologues, we identify Bcl2-L-13. Bcl2-L-13 binds to LC3 through the WXXI motif and induces mitochondrial fragmentation and mitophagy in HEK293 cells. In Bcl2-L-13, the BH domains are important for the fragmentation, while the WXXI motif facilitates mitophagy. Bcl2-L-13 induces mitochondrial fragmentation in the absence of Drp1, while it induces mitophagy in Parkin-deficient cells. Knockdown of Bcl2-L-13 attenuates mitochondrial damage-induced fragmentation and mitophagy. Bcl2-L-13 induces mitophagy in Atg32-deficient yeast cells. Induction and/or phosphorylation of Bcl2-L-13 may regulate its activity. Our findings offer insights into mitochondrial quality control in mammalian cells.

The overwhelming majority of participants in current genetic studies are of European ancestry. To elucidate disease biology in the East Asian population, we conducted a genome-wide association study (GWAS) with 212,453 Japanese individuals across 42 diseases. We detected 320 independent signals in 276 loci for 27 diseases, with 25 novel loci (P < 9.58 × 10−9). East Asian–specific missense variants were identified as candidate causal variants for three novel loci, and we successfully replicated two of them by analyzing independent Japanese cohorts; p.R220W of ATG16L2 (associated with coronary artery disease) and p.V326A of POT1 (associated with lung cancer). We further investigated enrichment of heritability within 2,868 annotations of genome-wide transcription factor occupancy, and identified 378 significant enrichments across nine diseases (false discovery rate < 0.05) (for example, NKX3-1 for prostate cancer). This large-scale GWAS in a Japanese population provides insights into the etiology of complex diseases and highlights the importance of performing GWAS in non-European populations. Genome-wide analysis in 212,453 Japanese individuals identifies loci associated with 42 diseases. Comparative analysis with European populations identifies East Asian–specific associations.

PURPOSE A phase II study was conducted to evaluate the antitumor effect and toxicity of CPT-11 in patients with metastatic colorectal cancer. PATIENTS AND METHODS From December 1989 to March 1991, 67 patients with metastatic colorectal cancer were enrolled in this study. Sixty-three patients were assessable for toxicity and response. Their median age was 57 years (range, 24 to 72). Forty-six patients (73%) had a good performance status of 0 or 1. Fifty-one patients (81%) had received prior chemotherapy. The major sites of metastasis were liver (63%) and lung (44%). CPT-11 was administered as a 100 mg/m2 weekly intravenous infusion, or as 150 mg/m2 every 2 weeks. The dose was reduced based on the grade of leukopenia and diarrhea, if necessary. RESULTS A partial response was obtained in 17 of 63 assessable patients (27%; 95% confidence interval, 16% to 38%). The response rate in patients with prior radiotherapy or chemotherapy was 25% (13 of 52). Liver metastases showed a 15% (six of 40) response and lung metastases showed a 39% (11 of 28) response. The median duration of partial response was 127 days (range, 49 to 353) and the median overall duration of response was 208 days (range, 99 to 381). The major toxicities (> or = grade 3) were leukopenia (16%), diarrhea (13%), nausea and vomiting (13%), and alopecia (11%). Adverse effects were generally well tolerated and reversible. Treatment could be continued on an outpatient basis for patients without severe toxicity. Hemorrhagic cystitis was not encountered in this study. CONCLUSION CPT-11 showed promising antitumor activity against metastatic colorectal cancer that was resistant to prior therapy. Further clinical trials of combination chemotherapy using CPT-11 are justified.

It has not been fully elucidated which patients with persistent atrial fibrillation (PerAF) should undergo substrate ablation plus pulmonary vein isolation (PVI). This study aimed to identify PerAF patients who required substrate ablation using intraprocedural assessment of the baseline rhythm and the origin of atrial fibrillation (AF) triggers.

Background: Coronary angioscopy (CAS) has 2 unique abilities: direct visualization of thrombi and plaque color. However, in the recent drug-eluting stent (DES) era, serial CAS findings after DES implantation have not been fully elucidated. We investigated the impact of CAS findings after implantation of a polymer-free biolimus A9-coated stent (PF-BCS) or durable polymer everolimus-eluting stent (DP-EES).

Extensive ablation in addition to pulmonary vein isolation (PVI) in patients with persistent atrial fibrillation (AF) has not yielded consistent results, indicating diversity in their efficacy. Mitral regurgitation (MR) associated with AF may indicate a higher prevalence of arrhythmogenic substrate, suggesting potential benefits of extensive ablation for these patients.

Abstract Introduction Diabetes mellitus (DM) is a well-known cause of atrial remodeling in patients with atrial fibrillation (AF). Although additional left atrial ablation following pulmonary vein isolation (PVI) is a strategy to modify AF substrate, its efficacy has not been well elucidated in patients with DM. We hypothesized that the efficacy of additional ablation was different in patients with DM and in those without. Purpose The purpose of this study was to investigate the efficacy of additional ablation following PVI in patients with or without DM. Methods The EARNEST-PVI was a multicenter, prospective, randomized controlled trial. In this sub-analysis, 493 consecutive patients of persistent AF (age, 65 ± 9 years; female, 120 [24%] patients) who underwent the initial radiofrequency catheter ablation were analyzed. Patients were randomized to be treated with PVI only (PVI-alone) or PVI plus linear and/or complex fractionated atrial electrogram ablation (PVI-plus). Primary outcome measure was defined as AF recurrence during the 12 months follow-up periods. Results In total, 84 (17%) patients had DM. Primary outcome occurred in 120 (24%) patients. In patients without DM, freedom from AF recurrence was significantly higher in PVI-plus group than in PVI-alone group (80.0% versus 71.1%, p=0.03) (Figure 1A). Conversely, in patients with DM, freedom from AF recurrence was similar between PVI-plus group and PVI-alone group (75.4% versus 72.9%, p=0.70) (Figure 1B). Conclusion Additional ablation following PVI reduced AF recurrence after radiofrequency catheter ablation only in patients without DM.Figure 1

effect (in-hospital all types of bleeding, 2.0% vs. 1.8%; 2-year bleeding requiring readmission, 1.4% vs. 2.3%). 6 These inconsistent results from the same registry might be attributed to patient selection (ACS vs. ACS/CCS, major teaching hospital vs. non-selected hospital, short-term vs. long-term follow-up, etc.).Therefore, its definitive superiority remains uncertain at this point.The recent Japanese guideline does not prioritize prasugrel over clopidogrel or vice versa for both ACS and CCS patients undergoing PCI. 8 The inconsistent findings of bleeding events would necessitate further investigation of optimizing antiplatelet strategy depending on the individual patient's background and time course after PCI. Prasugrel Monotherapy After PCI in Japanese PatientsThe Figure summarizes the trials investigating various short DAPT regimens.Short DAPT followed by P2Y12 receptor inhibitor monotherapy has become the mainstream of antithrombotic therapy after PCI.The superiority of the short DAPT strategy was consistently observed, even in complex PCI patients who are considered to be at high thrombotic risk. 9In both ACS and CCS patients, P2Y12 receptor inhibitor monotherapy after 1-3-month DAPT is recommended for patients with both high ischemic and high bleeding risk, as a Class IIa recommendation in the Japanese guidelines. 8The PENDULUM mono study 10 and REIWA registry 11 both investigated the safety of the short DAPT followed by prasugrel monotherapy and showed that the incidence rates of both ischemic and bleeding events were acceptably low (ischemic event: 3.8% and 2.25%, bleeding event: 3.20% and 1.08% at 1 year, respectively).The combined PENDULUM mono and PENDULUM registry further showed a trend of lower bleeding events without an increase in ischemic events with short DAPT (≤6 months) followed by prasugrel monotherapy compared with prolonged DAPT with prasugrel (12 months) in Japanese patients with high bleeding risk undergoing PCI, using an inverse probability of treatment weighting method DAPT With Prasugrel After PCI in Japanese PatientsPrasugrel is a potent P2Y12 receptor inhibitor and a first-line choice for acute coronary syndrome (ACS) in Western countries. 1Unlike clopidogrel, prasugrel is not affected by CYP2C19 metabolism, which, theoretically, makes it promising for Japanese patients who often possess CYP2C19 polymorphisms.However, the potent nature of prasugrel raises concerns about bleeding risks, particularly in the Japanese population, which is generally at higher risk for bleeding complications. 2 Based on Phase II trial results, prasugrel has been carefully adjusted and approved at a low dose in Japan, and is now widely used. 3The Table summarizes the evidence from low-dose prasugrel trials reported in Japan.The trials can be categorized into those evaluating dual antiplatelet therapy (DAPT) with prasugrel and those assessing prasugrel monotherapy.The only randomized controlled trials (RCTs) comparing DAPT with low-dose prasugrel to DAPT with clopidogrel are the PRASFIT-ACS and PRASFIT-Elective trials, 4,5 which were conducted for market approval.In those trials, the event rate of ischemic events, a composite of cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, and nonfatal ischemic stroke within 24 weeks, was numerically lower in patients treated with low-dose prasugrel than in those treated with clopidogrel, in both ACS (9.4% vs. 11.8%) and elective percutaneous coronary intervention (PCI) populations (4.1% vs. 6.7%),without an increase in clinically serious bleeding events when used with aspirin.On the other hand, real-world observational studies consistently show comparable efficacy of low-dose prasugrel to clopidogrel.In this issue of the Journal, a study by Kuno et al. from the JCD-KiCS registry also demonstrate comparable efficacy and safety of DAPT with low-dose prasugrel to DAPT with clopidogrel after PCI in a 2-year follow-up (adjusted hazard ratio (HR) for ACS: 0.58, 95% confidence interval (CI): 0.29-1.16,adjusted HR for bleeding: 0.62, 95% CI: 0.29-1.32). 6Their previous study of short-term outcomes reported a hazardous effect of DAPT with prasugrel for bleeding risk (odds ratio for bleeding complications within 72 h after PCI: 2.91 95% CI: 1.63-6.18), 7whereas the present study did not show such an unfavorable