Down syndrome (DS) is a common genetic condition caused by trisomy of chromosome 21. Among the complex clinical features including musculoskeletal, neurological and cardiovascular disabilities, individuals with DS have an increased risk of developing progressive dementia and early onset Alzheimer's Disease (AD). This is attributed to the increased gene dosage of amyloid-β (Aβ) precursor protein gene, the formation of self-propagating Aβ and tau prion conformers, and the deposition of neurotoxic Aβ plaques and tau neurofibrillary tangles. Tau amyloid fibrils have previously been established to adopt many distinct conformations across different neurodegenerative conditions. Here we report the characterization of brain samples from four DS cases spanning 36 to 63 years of age by spectral confocal imaging with conformation-specific dyes and cryo-electron microscopy (cryo-EM) to determine structures of isolated tau fibrils. High-resolution structures reveal paired helical filament (PHF) and straight filament (SF) conformations of tau that are identical to those determined from AD. The PHFs and SFs are made of two C-shaped protofilaments with a cross-β/β-helix motif. Similar to filaments from AD cases, most filaments from the DS cases adopted the PHF form, while a minority (~20%) formed SFs. Samples from the youngest individual with no documented dementia had sparse tau deposits. To isolate tau for cryo-EM from this challenging sample we used a novel affinity-grid method involving a graphene-oxide surface derivatized with anti-tau antibodies. This improved isolation and revealed primarily tau PHFs and a minor population of chronic traumatic encephalopathy type II-like filaments were present in this youngest case. These findings expand the similarities between AD and DS to the molecular level, providing insight into their related pathologies and the potential for targeting common tau filament folds by small-molecule therapeutics and diagnostics.

In neurodegenerative diseases proteins fold into amyloid structures with distinct conformations (strains) that are characteristic of different diseases. However, there is a need to rapidly identify amyloid conformations in situ . Here we use machine learning on the full information available in fluorescent excitation/emission spectra of amyloid binding dyes to identify six distinct different conformational strains in vitro , as well as Aβ deposits in different transgenic mouse models. Our EMBER (excitation multiplexed bright emission recording) imaging method rapidly identifies conformational differences in Aβ and tau deposits from Down syndrome, sporadic and familial Alzheimer's disease human brain slices. EMBER has in situ identified distinct conformational strains of tau inclusions in astrocytes, oligodendrocytes, and neurons from Pick's disease. In future studies, EMBER should enable high-throughput measurements of the fidelity of strain transmission in cellular and animal neurodegenerative diseases models, time course of amyloid strain propagation, and identification of pathogenic versus benign strains.In neurodegenerative diseases proteins fold into amyloid structures with distinct conformations (strains) that are characteristic of different diseases. There is a need to rapidly identify these amyloid conformations in situ . Here we use machine learning on the full information available in fluorescent excitation/emission spectra of amyloid binding dyes to identify six distinct different conformational strains in vitro , as well as Aβ deposits in different transgenic mouse models. Our imaging method rapidly identifies conformational differences in Aβ and tau deposits from Down syndrome, sporadic and familial Alzheimer's disease human brain slices. We also identified distinct conformational strains of tau inclusions in astrocytes, oligodendrocytes, and neurons from Pick's disease. These findings will facilitate the identification of pathogenic protein aggregates to guide research and treatment of protein misfolding diseases.