Metabolically, the brain is a highly active organ that relies almost exclusively on glucose as its energy source. According to the astrocyte-to-neuron lactate shuttle hypothesis, glucose is taken up by astrocytes and converted to lactate, which is then oxidized by neurons. Here we show, using two-photon imaging of a near-infrared 2-deoxyglucose analogue (2DG-IR), that glucose is taken up preferentially by neurons in awake behaving mice. Anaesthesia suppressed neuronal 2DG-IR uptake and sensory stimulation was associated with a sharp increase in neuronal, but not astrocytic, 2DG-IR uptake. Moreover, hexokinase, which catalyses the first enzymatic steps in glycolysis, was highly enriched in neurons compared with astrocytes, in mouse as well as in human cortex. These observations suggest that brain activity and neuronal glucose metabolism are directly linked, and identiy the neuron as the principal locus of glucose uptake as visualized by functional brain imaging. The brain is a highly active organ that relies almost exclusively on glucose as its energy source, but whether glucose is directly taken up by neurons or whether it is converted to lactate by astrocytes before neuronal uptake is still unclear. Here the authors perform in vivoimaging in awake mice and show evidence in support of the direct uptake of glucose by neurons.

Neuregulin switches oligodendrocytes between two modes of myelination: from a neuronal activity–independent mode to a myelin-increasing, neuronal activity–dependent, mechanism that involves glutamate release and NMDA receptor activation.

Myelin regeneration can occur spontaneously in demyelinating diseases such as multiple sclerosis (MS). However, the underlying mechanisms and causes of its frequent failure remain incompletely understood. Here we show, using an in-vivo remyelination model, that demyelinated axons are electrically active and generate de novo synapses with recruited oligodendrocyte progenitor cells (OPCs), which, early after lesion induction, sense neuronal activity by expressing AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid)/kainate receptors. Blocking neuronal activity, axonal vesicular release or AMPA receptors in demyelinated lesions results in reduced remyelination. In the absence of neuronal activity there is a ∼6-fold increase in OPC number within the lesions and a reduced proportion of differentiated oligodendrocytes. These findings reveal that neuronal activity and release of glutamate instruct OPCs to differentiate into new myelinating oligodendrocytes that recover lost function. Co-localization of OPCs with the presynaptic protein VGluT2 in MS lesions implies that this mechanism may provide novel targets to therapeutically enhance remyelination.

Brain lactate concentration is higher during wakefulness than in sleep. However, it is unknown why arousal is linked to an increase in brain lactate and why lactate declines within minutes of sleep. Here, we show that the glymphatic system is responsible for state-dependent changes in brain lactate concentration. Suppression of glymphatic function via acetazolamide treatment, cisterna magna puncture, aquaporin 4 deletion, or changes in body position reduced the decline in brain lactate normally observed when awake mice transition into sleep or anesthesia. Concurrently, the same manipulations diminished accumulation of lactate in cervical, but not in inguinal lymph nodes when mice were anesthetized. Thus, our study suggests that brain lactate is an excellent biomarker of the sleep-wake cycle and increases further during sleep deprivation, because brain lactate is inversely correlated with glymphatic-lymphatic clearance. This analysis provides fundamental new insight into brain energy metabolism by demonstrating that glucose that is not fully oxidized can be exported as lactate via glymphatic-lymphatic fluid transport.

Motivation: The astroglia-mediated circulation of metabolites and waste between cerebrospinal fluid (CSF) and blood or lymph, recently termed the glymphatic system, is implicated in processes from autoimmunity to neurodegeneration. Goal(s): Many details of CSF dynamics, particularly efflux routes from brain to periphery including nasal pathways as we examine here, remain to be clarified. Approach: Here we investigate CSF efflux in living mice using 9.4-T in vivo dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI). Results: We show that gadolinium-based contrast agent injected into the cisterna magna (CM) of live mice dose-rate-dependently effluxes into the nasal mucosa in a manner affected by olfactory neuronal integrity. Impact: Controversy surrounds the current model of CSF efflux from brain ventricles to periphery. We show with high-field DCE-MRI in live mice that nasal efflux of CSF from cisterna magna adapts to both a flow rate challenge and olfactory neuronal damage.

Abstract Dietary patterns that include an excess of foods rich in saturated fat are associated with brain dysfunction. Although microgliosis has been proposed to play a key role in the development of brain dysfunction in diet-induced obesity (DIO), neuroinflammation with cytokine over-expression is often not always observed. Thus, mechanisms by which microglia contribute to brain impairment in DIO are uncertain. Using the BV2 cell model, we investigated the gliosis profile of microglia exposed to palmitate (200 µmol/L), a saturated fatty acid abundant in high-fat diet and in the brain of obese individuals. We observed that microglia respond to a 24-hour palmitate exposure with increased proliferation, and with a metabolic network rearrangement that favors energy production from glycolysis rather than oxidative metabolism, despite stimulated mitochondria biogenesis. In addition, while palmitate did not induce increased cytokine expression, it modified the protein cargo of released extracellular vesicles (EVs). When administered intra-cerebroventricularly to mice, EVs from palmitate-exposed microglia in vitro led to memory impairment, depression-like behavior, and glucose intolerance, when compared to mice receiving EVs from vehicle-treated microglia. We conclude that microglia exposed to palmitate can mediate brain dysfunction through the cargo of shed EVs.

The glymphatic system is a brain-wide metabolite clearance pathway, impairment of which in post-traumatic and ischemic brain or healthy aging is proposed to contribute to intracerebral accumulation of amyloid-β and tau proteins. Glymphatic perivascular influx of cerebrospinal fluid (CSF) depends upon the expression and perivascular localization of the astroglial water channel aquaporin-4 (AQP4). Prompted by a recent publication that failed to find an effect of Aqp4 knock- out on perivascular CSF tracer influx and interstitial fluid (ISF) tracer dispersion, four independent research groups have herein re-examined the importance of Aqp4 in glymphatic fluid transport. We concur in finding that CSF tracer influx, as well as fluorescently-tagged amyloid-β efflux, are significantly faster in wild-type mice than in three different transgenic lines featuring disruption of the Aqp4 gene and one line in which AQP4 expression lacks the critical perivascular localization (Snta1 knockout). These data validate the role of AQP4 in supporting fluid and solute transport and efflux in brain in accordance with the glymphatic system model.

ABSTRACT Identification of the perivascular compartment as the point of exchange between cerebrospinal fluid (CSF) and interstitial fluid mediating solute clearance in the brain, named the glymphatic system, has emerged as an important clearance pathway for neurotoxic peptides such as amyloid-beta. However, the foundational science of the glymphatic system is based on rodent studies. Here we investigated whether the glymphatic system exists in a large mammal with a highly gyrified brain. CSF penetration into the brain via perivascular pathways, a hallmark of glymphatic function, was seen throughout the gyrencephalic cortex and subcortical structures, validating the conservation of the glymphatic system in a large mammal. Macroscopic CSF tracer distribution followed the sulci and fissures showing that the gyri enhance CSF dispersion. Three-dimensional renditions from light sheet microscopy showed that CSF influx through perivascular spaces was 4-fold more extensive in the pig brain than in mice. This demonstrates the existence of an advanced solute transport system in the gyrencephalic brain that could be utilised therapeutically for enhancing waste clearance.