To review outcomes of locally advanced pancreatic cancer (LAPC) patients treated with dose-escalated intensity modulated radiation therapy (IMRT) with curative intent.A total of 200 patients with LAPC were treated with induction chemotherapy followed by chemoradiation between 2006 and 2014. Of these, 47 (24%) having tumors >1 cm from the luminal organs were selected for dose-escalated IMRT (biologically effective dose [BED] >70 Gy) using a simultaneous integrated boost technique, inspiration breath hold, and computed tomographic image guidance. Fractionation was optimized for coverage of gross tumor and luminal organ sparing. A 2- to 5-mm margin around the gross tumor volume was treated using a simultaneous integrated boost with a microscopic dose. Overall survival (OS), recurrence-free survival (RFS), local-regional and distant RFS, and time to local-regional and distant recurrence, calculated from start of chemoradiation, were the outcomes of interest.Median radiation dose was 50.4 Gy (BED = 59.47 Gy) with a concurrent capecitabine-based (86%) regimen. Patients who received BED >70 Gy had a superior OS (17.8 vs 15.0 months, P=.03), which was preserved throughout the follow-up period, with estimated OS rates at 2 years of 36% versus 19% and at 3 years of 31% versus 9% along with improved local-regional RFS (10.2 vs 6.2 months, P=.05) as compared with those receiving BED ≤70 Gy. Degree of gross tumor volume coverage did not seem to affect outcomes. No additional toxicity was observed in the high-dose group. Higher dose (BED) was the only predictor of improved OS on multivariate analysis.Radiation dose escalation during consolidative chemoradiation therapy after induction chemotherapy for LAPC patients improves OS and local-regional RFS.

Purpose To describe a summary of the clinical commissioning of the discrete spot scanning proton beam at the Proton Therapy Center, Houston (PTC‐H). Methods Discrete spot scanning system is composed of a delivery system (Hitachi ProBeat), an electronic medical record (Mosaiq V 1.5), and a treatment planning system (TPS) (Eclipse V 8.1). Discrete proton pencil beams (spots) are used to deposit dose spot by spot and layer by layer for the proton distal ranges spanning from and over a maximum scan area at the isocenter of . An arbitrarily chosen reference calibration condition has been selected to define the monitor units (MUs). Using radiochromic film and ion chambers, the authors have measured spot positions, the spot sizes in air, depth dose curves, and profiles for proton beams with various energies in water, and studied the linearity of the dose monitors. In addition to dosimetric measurements and TPS modeling, significant efforts were spent in testing information flow and recovery of the delivery system from treatment interruptions. Results The main dose monitors have been adjusted such that a specific amount of charge is collected in the monitor chamber corresponding to a single MU, following the IAEA TRS 398 protocol under a specific reference condition. The dose monitor calibration method is based on the absolute dose per MU, which is equivalent to the absolute dose per particle, the approach used by other scanning beam institutions. The full width at half maximum for the spot size in air varies from approximately for for . The measured versus requested 90% depth dose in water agrees to within over ranges of . The beam delivery interlocks perform as expected, guarantying the safe and accurate delivery of the planned dose. Conclusions The dosimetric parameters of the discrete spot scanning proton beam have been measured as part of the clinical commissioning program, and the machine is found to function in a safe manner, making it suitable for patient treatment.

ABSTRACT Purpose To develop an empirical model to predict radiosensitivity and relative biological effectiveness (RBE) after helium (He) and carbon (C) ion irradiation with or without DNA repair inhibitors. Methods We characterized survival in eight human cancer cell lines exposed to 6 MV photons and to He- and C-ions with linear energy transfer (LET) values of 2.2-60.5 keV/μm to verify that the radiosensitivity parameters (D 5% , D 10% , D 20% , D 37% , D 50% and SF 2Gy ) correlate linearly between photon and ion radiation with or without DNA-PKcs or ATR inhibitors. Then, we parameterized the LET response of the parameters governing these linear correlations up to LET values of 225 keV/μm using the data in the Particle Irradiation Data Ensemble (PIDE) v3.2 database, creating a model that predicts a cell’s ion radiosensitivity, RBE and ion survival curve for a given LET on the basis of the cell’s photon radiosensitivity. We then trained this model using the PIDE database as a training dataset, and validated it by predicting the radiosensitivity of the cell lines we exposed to He- and C- ions with LET ranging from 2.2-60.5 keV/μm. Results Radiosensitivity to ions depended linearly with radiosensitivity of photons in the range of investigated LET values and the slopes and intercepts of these linear relationships within the PIDE database vary exponentially and linearly, respectively. Our model predicted ion radiosensitivity (e.g., D 10% ) within 5.1–21.3%, RBE D10% within 5.0-17.1%, and ion mean inactivation dose within 6.7-25.1% for He- and C-ion LET ranging from 2.2-60.5 keV/μm. Conclusions Radiosensitivity to He- and C-ions depend linearly with radiosensitivity to photons and can be used to predict ion radiosensitivity, RBE and cell survival curves for clinically relevant LET values from 2.2–60.5 keV/μm, with or without drug treatment. SUMMARY We present a new empirical model capable of predicting clonogenic cell survival of cell lines exposed to helium and carbon ion beams. Our model is based on an observed linear correlation between radiosensitivity to ions and photons across a wide range of LET values. This linear correlation can be used to predict ion RBE, radiosensitivity, and the cell survival curve for a given LET all based on a cell’s photon survival curve.

Abstract Locally advanced pancreatic cancer (LAPC) almost always fatal since it is unresectable and chemotherapy is only modestly effective. The efficacy of radiation therapy (RT) for LAPC is limited by the potentially fatal toxicity to nearby intestines. There are no FDA-approved medications that can prevent this radiotoxicity, but we find that FG-4592, a small molecule inhibitor of EGLN proteins, significantly reduces radiation damage to the intestines without radioprotecting tumors. KPC (KrasLSL/+; Trp53FL/+; Ptf1aCre/+) animals received dose-escalated radiation treatments with and without FG-4592 for radioprotection. High-dose RT reduced death from local progression, improved survival, and shifted the patterns of failure to a late metastatic death compared to controls. The addition of FG-4592 to RT further improved survival compared to vehicle controls by eliminating radiation-induced gastrointestinal toxicity. Thus, selective protection of the intestinal tract by EGLN inhibition may enable higher, and potentially definitive doses of cytotoxic therapy to be delivered to LAPC. One Sentence Summary The EGLN inhibitor FG-4592 allows higher, and potentially definitive, doses of radiation to be delivered to pancreatic cancer by reducing normal tissue toxicity without protecting tumors.

SUMMARY The determination of long non-coding RNA (lncRNA) function is a major challenge in RNA biology with applications to basic, translational, and medical research [1–7]. Our efforts to improve the accuracy of lncRNA-target inference identified lncRNAs that coordinately regulate both the transcriptional and post-transcriptional processing of their targets. Namely, these lncRNAs may regulate the transcription of their target and chaperone the resulting message until its translation, leading to tightly coupled lncRNA and target abundance. Our analysis suggested that hundreds of cancer genes are coordinately and tightly regulated by lncRNAs and that this unexplored regulatory paradigm may propagate the effects of non-coding alterations to effectively dysregulate gene expression programs. As a proof-of-principle we studied the regulation of DICER1 [8, 9]—a cancer gene that controls microRNA biogenesis—by the lncRNA ZFAS1 , showing that ZFAS1 activates DICER1 transcription and blocks its post-transcriptional repression to phenomimic and regulate DICER1 and its target microRNAs.

Abstract Purpose To show that radiation response across cancer cell lines of the same anatomic site and histologic type varies remarkably for protons and carbon (C) ions. Materials and Methods We measured and obtained from the literature clonogenic survival of human cancer cell lines of the lung (n=18), brain (n=10) and pancreas (n=10) exposed to photons, protons, and C-ions to assess their variability in response. We also treated cancer cell lines with DNA repair inhibitors prior to irradiation to assess how DNA repair capacity affects their variability in response. We quantified the variability in response by calculating the relative range (range/mean) and the coefficient of variation (COV) of the dose at 10% survival fraction (D 10% ) and relative biological effectiveness (RBE 10% ). Results The relative range of D 10% for lung cancer cell lines varied from 55-92% for photons, protons, and C-ions, with the relative range in RBE varying from 16-45% for protons and C-ions. For brain and pancreatic cancer cell lines, the relative range of D 10% varied from 95-112%, and 39-75%, respectively, with the relative range in RBE varying from 27-33% and 25-50%, respectively. However, the COVs in D 10% were approximately equal across radiation qualities, varying from 0.24±0.07–0.35±0.10, 0.35±0.09–0.69±0.62 and 0.13±0.03– 0.21±0.04 for lung, brain and pancreatic cancer cell lines, respectively. Greater relative ranges in D 10% were observed in the cell lines with inhibited DNA repair, varying from 108%-157% for photons, protons, and C-ions, with relative ranges in RBE varying from 29-67%. The COVs in the D 10% were also greater for the cell lines treated with inhibitors of DNA repair, varying from 0.34±0.09–0.41±0.06. Conclusion Cell lines of the same anatomic site and histologic type have a remarkable variability in response, not only to photons but also to protons and C-ions. We attributed this variability to differences in DNA repair capacity. Category Biological Physics and Response Prediction

Radiotherapy is an under-investigated tool for priming the immune system in intact human breast cancers. We sought here to investigate if a preoperative radiotherapy boost delivered was associated with a significant change in tumor infiltrating lymphocytes in the tumor in estrogen receptor positive, HER2Neu non-amplified breast cancers.

Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein (ATR) is a key DNA damage response protein that facilitates DNA damage repair and regulates cell cycle progression. As such, ATR is an important component of the cellular response to radiation, particularly in cancer cells which show altered DNA damage response and aberrant cell cycle checkpoints. Therefore, ATR's pharmacological inhibition could be an effective radiosensitization strategy to improve radiotherapy. We assessed the ability of an ATR inhibitor, AZD6738, to sensitize cancer cell lines of various histologic types to photon and proton radiotherapy. We found that radiosensitization took place through persistent DNA damage and abrogated G2 cell cycle arrest. We also found that AZD6738 increased the number of micronuclei after exposure to radiotherapy. We found that combining radiation with AZD6738 led to tumor growth delay and prolonged survival relative to radiation alone in a breast cancer model. Combining AZD6738 with photons or protons also led to increased macrophage infiltration at the tumor microenvironment. These results provide a rationale for further investigation of ATR inhibition in combination with radiotherapy and with other agents such as immune checkpoint blockade.

Abstract Objective. To develop an empirical model to predict carbon ion (C-ion) relative biological effectiveness (RBE). 

Approach. We used published cell survival data comprising 360 cell line/energy combinations to characterize the linear energy transfer (LET) dependence of cell radiosensitivity parameters describing the dose required to achieve a given survival level, e.g. 5% (D 5% ), which are linearly correlated between photon and C-ion radiations. Based on the LET response of the metrics D5% and D37%, we constructed a model containing four free parameters that predicts cells’ linear quadratic model (LQM) survival curve parameters for C-ions, α C and β C , from the reference LQM parameters for photons, α X and β X , for a given C-ion LET value. We fit our model’s free parameters to the training dataset and assessed its accuracy via leave-one out cross-validation. We further compared our model to the local effect model (LEM) and the microdosimetric kinetic model (MKM) by comparing its predictions against published predictions made with those models for clinically relevant LET values in the range of 23-107 keV/μm. 

Main Results. Our model predicted C-ion RBE within ±7%–15% depending on cell line and dose which was comparable to LEM and MKM for the same conditions. 

Significance. Our model offers comparable accuracy to the LEM or MKM but requires fewer input parameters and is less computationally expensive and whose implementation is so simple we provide it coded into a spreadsheet. Thus, our model can serve as a pragmatic alternative to these mechanistic models in cases where cell-specific input parameters cannot be obtained, the models cannot be implemented, or for which their computational efficiency is paramount.

Stereotactic body radiotherapy SBRT is a common practice for consolidation in pancreatic cancer, but the currently used dose of 33Gy/5fx is considered inadequate for long term control. Given these data, we initiated a phase I/II adaptive dose escalation trial using stereotactic body radiation therapy (SBRT) for LAPC (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03340974). In preparation, we undertook this dosimetric feasibility study to determine the maximum deliverable biological effective dose (BED) using dose escalated SBRT (DE-SBRT) while maintaining standard organ at risk (OAR) constraints to gastrointestinal (GI) mucosa. Our goal was to evaluate the feasibility of DE-SBRT in 2 separate cohorts of patients, one treated with DE-IMRT and the other treated with SD-SBRT. This article is a step-by-step guide to simulation, contouring, treatment planning, and treatment delivery for simultaneous integrated boost technique to pancreatic tumors based on our approach. We performed dosimetric planning studies to determine the highest reasonably achievable dose in five fractions, while respecting standard OAR constraints. Indeed, we show that it is possible and feasible to deliver up to 12Gyx5fx (60Gy total) to the GTV of pancreatic tumors while not significantly exceeding the dosimetric paramters used to treat tumors with much more typical and modest dose (33Gy/5fx). We believe our study will provide a helpful guide to radiation oncologists wishing to implement this dose-escalated technique in their practice. These higher doses could lead to improved oncologic control without compromising patient safety, and could be particularly useful for those centers using MR-LINAC. Clinical trial registration ID #NCT03340974