Metastatic castration-resistant prostate cancer is enriched in DNA damage response (DDR) gene aberrations. The TOPARP-B trial aims to prospectively validate the association between DDR gene aberrations and response to olaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer.

Abstract Biomarkers for more precise patient care are needed in metastatic prostate cancer. We have reported a phase II trial (TOPARP-A) of the PARP inhibitor olaparib in metastatic prostate cancer, demonstrating antitumor activity associating with homologous recombination DNA repair defects. We now report targeted and whole-exome sequencing of serial circulating cell-free DNA (cfDNA) samples collected during this trial. Decreases in cfDNA concentration independently associated with outcome in multivariable analyses (HR for overall survival at week 8: 0.19; 95% CI, 0.06–0.56; P = 0.003). All tumor tissue somatic DNA repair mutations were detectable in cfDNA; allele frequency of somatic mutations decreased selectively in responding patients (χ2 P < 0.001). At disease progression, following response to olaparib, multiple subclonal aberrations reverting germline and somatic DNA repair mutations (BRCA2, PALB2) back in frame emerged as mechanisms of resistance. These data support the role of liquid biopsies as a predictive, prognostic, response, and resistance biomarker in metastatic prostate cancer. Significance: We report prospectively planned, serial, cfDNA analyses from patients with metastatic prostate cancer treated on an investigator-initiated phase II trial of olaparib. These analyses provide predictive, prognostic, response, and resistance data with “second hit” mutations first detectable at disease progression, suggesting clonal evolution from treatment-selective pressure and platinum resistance. Cancer Discov; 7(9); 1006–17. ©2017 AACR. See related commentary by Domchek, p. 937. See related article by Kondrashova et al., p. 984. See related article by Quigley et al., p. 999. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 920

Patients with prostate cancer frequently show resistance to androgen-deprivation therapy, a condition known as castration-resistant prostate cancer (CRPC). Acquiring a better understanding of the mechanisms that control the development of CRPC remains an unmet clinical need. The well-established dependency of cancer cells on the tumour microenvironment indicates that the microenvironment might control the emergence of CRPC. Here we identify IL-23 produced by myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) as a driver of CRPC in mice and patients with CRPC. Mechanistically, IL-23 secreted by MDSCs can activate the androgen receptor pathway in prostate tumour cells, promoting cell survival and proliferation in androgen-deprived conditions. Intra-tumour MDSC infiltration and IL-23 concentration are increased in blood and tumour samples from patients with CRPC. Antibody-mediated inactivation of IL-23 restored sensitivity to androgen-deprivation therapy in mice. Taken together, these results reveal that MDSCs promote CRPC by acting in a non-cell autonomous manner. Treatments that block IL-23 can oppose MDSC-mediated resistance to castration in prostate cancer and synergize with standard therapies.

Abstract Inflammation is a hallmark of cancer 1 . In patients with cancer, peripheral blood myeloid expansion, indicated by a high neutrophil-to-lymphocyte ratio, associates with shorter survival and treatment resistance across malignancies and therapeutic modalities 2–5 . Whether myeloid inflammation drives progression of prostate cancer in humans remain unclear. Here we show that inhibition of myeloid chemotaxis can reduce tumour-elicited myeloid inflammation and reverse therapy resistance in a subset of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC). We show that a higher blood neutrophil-to-lymphocyte ratio reflects tumour myeloid infiltration and tumour expression of senescence-associated mRNA species, including those that encode myeloid-chemoattracting CXCR2 ligands. To determine whether myeloid cells fuel resistance to androgen receptor signalling inhibitors, and whether inhibiting CXCR2 to block myeloid chemotaxis reverses this, we conducted an investigator-initiated, proof-of-concept clinical trial of a CXCR2 inhibitor (AZD5069) plus enzalutamide in patients with metastatic CRPC that is resistant to androgen receptor signalling inhibitors. This combination was well tolerated without dose-limiting toxicity and it decreased circulating neutrophil levels, reduced intratumour CD11b + HLA-DR lo CD15 + CD14 − myeloid cell infiltration and imparted durable clinical benefit with biochemical and radiological responses in a subset of patients with metastatic CRPC. This study provides clinical evidence that senescence-associated myeloid inflammation can fuel metastatic CRPC progression and resistance to androgen receptor blockade. Targeting myeloid chemotaxis merits broader evaluation in other cancers.

BACKGROUND. Clinical trials have suggested antitumor activity from PARP inhibition beyond homologous recombination deficiency (HRD). RNASEH2B loss is unrelated to HRD and preclinically sensitizes to PARP inhibition. The current study reports on RNASEH2B protein loss in advanced prostate cancer and its association with RB1 protein loss, clinical outcome and clonal dynamics during treatment with PARP inhibition in a prospective clinical trial.

ABSTRACT Background Androgen deprivation therapy (ADT) is a frontline treatment for prostate cancer but often leads to the development of castration resistant prostate cancer (CRPC). This causes tumors to regrow and metastasize, despite ongoing treatment, and impacts negatively on patient survival. ADT is known to stimulate the accumulation of immunosuppressive cells like protumoral tumor-associated macrophages (TAMs), myeloid-derived suppressor cells and regulatory T cells in prostate tumors, as well as hypofunctional T cells. Protumoral TAMs have been shown to accumulate around tumor blood vessels during chemotherapy and radiotherapy, where they drive tumor relapse. Our aim was to see if such perivascular (PV) TAMs accumulated in ADT-treated prostate tumors prior to CRPC, and, if so, to selectively target these PV cells with a potent immunostimulant, interferon beta (IFNβ), an attempt to stimulate anti-tumor immunity and delay CRPC. Methods We first used quantitative, multiplex immunofluorescence to assess the effects of ADT on distribution and activation status of TAMs, CD4+ T cells, CD8+ T cells and NK cells in mouse and human prostate tumors. We then used antibody-coated, lipid nanoparticles to selectively target a STING agonist, 2′3′-cGAMP (cGAMP), to PV TAMs in mouse prostate tumors during ADT. Results TAMs accumulated at high density around blood vessels in ADT-treated primary mouse and human prostate tumors prior to CRPC, where they expressed markers of a protumoral phenotype, folate receptor beta (FRβ), MRC1 (CD206), SIGLEC1 (CD169) and VISTA. Additionally, higher numbers of inactive (PD-1-) CD8+ T cells and reduced numbers of active (CD69+) NK cells were also present in PV tumor areas after ADT. LNPs coated with antibody to FRβ selectively delivered cGAMP to PV TAMs in ADT-treated tumors where they activated STING and expression of IFNβ by these cells. This resulted in a marked increase in the density of active CD4+ T cells, CD8+T cells and NK cells in PV tumor areas, and significantly delayed in the onset of CRPC. Conclusion Together, our data indicate that targeting a STING agonist to PV TAMs could be used to extend the treatment window for ADT in prostate cancer. KEY MESSAGES What is already known about the topic Androgen deprivation therapy (ADT) is a frontline treatment for prostate cancer. However, tumors often develop resistance and start to regrow and metastasize – a condition called castration resistance prostate cancer (CRPC). Prostate cancer is considered to be an immunologically ‘cold’ tumor type and while ADT stimulates tumor infiltration by cytotoxic (CD8+) T cells, they are largely hypofunctional, possibly due to the immunosuppressive tumor microenvironment. What this study adds This study is the first to demonstrate that FRβ+ macrophages with a immunosuppressive phenotype accumulate around blood vessels in mouse and human prostate tumors during ADT, prior to the onset of CRPC. Lipid nanoparticles coated with an antibody to FRβ+ were then used to deliver a STING agonist selectively to these perivascular (PV) cells during ADT. This triggered STING signalling and the release of the potent immunostimulant, interferon beta, by PV macrophages, which then activated tumour-infiltrating CD4+ and CD8+ T cells, and delayed the onset of CRPC. How this study might affect research, practice or policy The delivery of an immunostimulant specifically to PV regions of tumors represents a new, more targeted form of immunotherapy that ensures the activation of T cells as soon as they cross the vasculature into tumors. This new approach could be used to extend the treatment window for neoadjuvant ADT in men with localised prostate tumors. In doing so, it would delay/circumvent the need for additional treatments like radiotherapy and/or or prostatectomy.

Abstract Therapies that abrogate persistent androgen receptor (AR) signaling in castration resistant prostate cancer (CRPC) remain an unmet clinical need. The N-terminal domain (NTD) of the AR drives transcriptional activity in CRPC but is intrinsically disordered and remains a challenging therapeutic target. Therefore, inhibiting critical co-chaperones, such as BAG-1L, is an attractive alternative strategy. We performed druggability analyses demonstrating the BAG domain to be a challenging drug target. Thio-2, a tool compound, has been reported to bind the BAG domain of BAG-1L and inhibit BAG-1L-mediated AR transactivation. However, despite these data, the mechanism of action of Thio-2 is poorly understood and the BAG domain which is present in all BAG-1 isoforms has not been validated as a therapeutic target. Herein, we demonstrate growth inhibiting activity of Thio-2 in CRPC cell lines and patient derived models with decreased AR genomic binding and AR signaling independent of BAG-1 isoform function. Furthermore, genomic abrogation of BAG-1 isoforms did not recapitulate the described Thio-2 phenotype, and NMR studies suggest that Thio-2 may bind the AR NTD, uncovering a potential alternative mechanism of action, although in the context of low compound solubility. Furthermore, BAG-1 isoform knockout mice are viable and fertile, in contrast to previous studies, and when crossed with prostate cancer mouse models, BAG-1 deletion does not significantly impact prostate cancer development and growth. Overall, these data demonstrate that Thio-2 inhibits AR signaling and growth in CRPC independent of BAG-1 isoforms, and unlike previous studies of the activated AR, therapeutic targeting of the BAG domain requires further validation before being considered a therapeutic strategy for the treatment of CRPC.