Abstract Localized stimulation of the inner retinal neurons for high-acuity prosthetic vision requires small pixels and minimal cross-talk from neighboring electrodes. Local return electrodes within each pixel limit crosstalk, but can over-constrain the electric field, thus precluding efficient stimulation with subretinal pixels smaller than 50 μm. Here we demonstrate high-resolution prosthetic vision based on a novel design of a photovoltaic array, where field confinement is achieved dynamically, leveraging the adjustable conductivity of the diodes under forward bias to turn the designated pixels into transient returns. We validated computational modeling of the field confinement in such an optically-controlled circuit by ex-vivo and in-vivo measurements. Most importantly, using this strategy, we demonstrated that the grating acuity with 40 μm pixels matches the pixel pitch, while with 20 μm pixels, it reaches the 28 μm limit of the natural visual resolution in rats. This method enables customized field shaping based on individual retinal thickness and distance from the implant, paving the way to prosthetic vision with acuity as high as 20/80 in atrophic macular degeneration.

Abstract Objective To restore central vision in patients with atrophic age-related macular degeneration, we replace the lost photoreceptors with photovoltaic pixels, which convert light into current and stimulate the secondary retinal neurons. Clinical trials demonstrated prosthetic acuity closely matching the sampling limit of the 100 μm pixels, and hence smaller pixels are required for improving visual acuity. However, with smaller flat bipolar pixels, the electric field penetration depth and the photodiode responsivity significantly decrease, making the device inefficient. Smaller pixels may be enabled (1) by increasing the diode responsivity using vertical p-n junctions and (2) by directing the electric field vertically using 3-D electrodes. Here, we demonstrate such novel photodiodes and test the retinal stimulation in a vertical electric field. Approach Arrays of silicon photodiodes of 55, 40, 30, and 20 μm in width, with vertical p-n junctions, were fabricated. The electric field in the retina was directed vertically by a common return electrode at the edge of the devices. Optical and electronic performance of the diodes was characterized in-vitro, and retinal stimulation threshold measured by recording the visually evoked potentials (VEPs) in rats with retinal degeneration. Main results The photodiodes exhibited sufficiently low dark current (<10 pA) and responsivity at 880 nm wavelength as high as 0.51 A/W, with 85% internal quantum efficiency, independent of pixel size. Field mapping in saline demonstrated uniformity of the pixel performance in the array. The full-field stimulation threshold was as low as 0.057±0.029 mW/mm 2 with 10 ms pulses, independent of pixel size. Significance Photodiodes with vertical p-n junctions demonstrated excellent charge collection efficiency independent of pixel size, down to 20 μm. Vertically-oriented electric field provides a stimulation threshold that is independent of pixel size. These results are the first steps in validation of the feasibility of scaling down the photovoltaic pixels for subretinal stimulation.

Clinical results with photovoltaic subretinal prosthesis (PRIMA) demonstrated restoration of sight via electrical stimulation of the interneurons in degenerated retina, with resolution matching the 100 μm pixel size. Since scaling the pixels below 75 μm in the current bipolar planar geometry will significantly limit the penetration depth of the electric field and increase stimulation threshold, we explore the possibility of using smaller pixels based on a novel 3-dimensional honeycomb-shaped design. We assessed the long-term biocompatibility and stability of these arrays in rats by investigating the anatomical integration of the retina with flat and 3D implants and response to electrical stimulation over lifetime – up to 32–36 weeks post-implantation in aged rats. With both flat and 3D implants, signals elicited in the visual cortex decreased after the day of implantation by more than 3-fold, and gradually recovered over the next 12–16 weeks. With 25 μm high honeycomb walls, the majority of bipolar cells migrate into the wells, while amacrine and ganglion cells remain above the cavities, which is essential for selective network-mediated stimulation of the retina. Retinal thickness and full-field stimulation threshold with 40 μm-wide honeycomb pixels were comparable to those with planar devices – 0.05 mW/mm2 with 10 ms pulses. However, fewer cells from the inner nuclear layer migrated into the 20 μm-wide wells, and stimulation threshold increased over 12–16 weeks, before stabilizing at about 0.08 mW/mm2. Such threshold is still significantly lower than 1.8 mW/mm2 with a previous design of flat bipolar pixels, confirming the promise of the 3D honeycomb-based approach to high resolution subretinal prosthesis.

Abstract In patients blinded by geographic atrophy, subretinal photovoltaic implant with 100µm pixels provided visual acuity closely matching the pixel pitch. However, such flat bipolar pixels cannot be scaled below 75µm, limiting the attainable visual acuity. This limitation can be overcome by shaping the electric field with 3-dimensional electrodes. In particular, elevating the return electrode on top of honeycomb-shaped vertical walls surrounding each pixel extends the electric field vertically and decouples its penetration into tissue from the pixel width. This approach relies on migration of the retinal cells into the honeycomb wells. Here, we demonstrate that the majority of the inner retinal neurons migrate into 25µm deep wells, leaving the third-order neurons, such as amacrine and ganglion cells, outside. This is important for selective stimulation of the second-order neurons to preserve the retinal signal processing in prosthetic vision. Comparable glial response to that with flat implants suggests that migration and separation of the retinal cells by the walls does not cause additional stress. Furthermore, retinal migration into the honeycombs does not negatively affect its electrical excitability.

Objective: High-resolution retinal prosthetics offer partial restoration of sight to patients blinded by retinal degenerative diseases through electrical stimulation of the remaining neurons. Decreasing the pixel size enables an increase in prosthetic visual acuity, as demonstrated in animal models of retinal degeneration. However, scaling down the size of planar pixels is limited by the reduced penetration depth of the electric field in tissue. We investigate 3-dimensional structures on top of the photovoltaic arrays for enhanced penetration of electric field to permit higher-resolution implants. Approach: We developed 3D COMSOL models of subretinal photovoltaic arrays that accurately quantify the device electrodynamics during stimulation and verified it experimentally through comparison with the standard (flat) photovoltaic arrays. The models were then applied to optimise the design of 3D electrode structures (pillars and honeycombs) to efficiently stimulate the inner retinal neurons. The return electrodes elevated on top of the honeycomb walls surrounding each pixel orient the electric field inside the cavities vertically, aligning it with bipolar cells for optimal stimulation. Alternatively, pillars elevate the active electrode into the inner nuclear layer, improving proximity to the target neurons. Modelling results informed a microfabrication process of electroplating the 3D electrode structures on top of the existing flat subretinal prosthesis. Main results: Simulations demonstrate that despite the conductive sidewalls of the 3D electrodes being exposed to electrolyte, most of the charge flows via the high-capacitance sputtered Iridium Oxide film that caps the top of the 3D structures. The 24 μm height of the electroplated honeycomb structures was optimised for integration with the inner nuclear layer cells in rat retina, while 35 μm height of the pillars was optimized for penetrating the debris layer in human patients. Release from the wafer and implantation of the 3D arrays demonstrated that they are mechanically robust to withstand the associated forces. Histology demonstrated successful integration of the 3D structures with the rat retina in-vivo. Significance: Electroplated 3D honeycomb structures produce a vertically oriented electric field that offers low stimulation threshold, high spatial resolution and high contrast for the retinal implants with pixel sizes down to 20 μm in width. Pillar electrodes offer an alternative configuration for extending the stimulation past the debris layers. Electroplating of the 3D structures is compatible with the fabrication process of the flat photovoltaic arrays, thereby enabling much more efficient stimulation than in their original flat configuration.

Abstract Photovoltaic subretinal prosthesis (PRIMA) enables restoration of sight via electrical stimulation of the interneurons in degenerated retina, with resolution limited by the 100 μm pixel size. Since decreasing the pixel size below 75 μm in the current bipolar geometry is impossible, we explore the possibility of using smaller pixels based on a novel 3-dimensional honeycomb-shaped design. We assessed the long-term biocompatibility and stability of these arrays in rats by investigating the anatomical integration of the retina with flat and 3D implants and response to electrical stimulation over lifetime – up to 9 months post-implantation in aged rats. With both flat and 3D implants, VEP amplitude decreased after the day of implantation by more than 3-fold, and gradually recovered over about 3 months. With 25 μm high honeycomb walls, the majority of bipolar cells migrate into the wells, while amacrine and ganglion cells remain above the cavities, which is essential for selective network-mediated stimulation of the second-order neurons. Retinal thickness and full-field stimulation threshold with 40 μm-wide honeycomb pixels were comparable to those with planar devices – 0.05 mW/mm 2 with 10ms pulses. However, fewer cells from the inner nuclear layer migrated into the 20 μm-wide wells, and stimulation threshold increased over 5 months, before stabilizing at about 0.08 mW/mm 2 . Such threshold is significantly lower than 1.8 mW/mm 2 with a previous design of flat bipolar pixels, confirming the promise of the 3D honeycomb-based approach to high resolution subretinal prosthesis.

Abstract Objective Retinal prostheses aim at restoring sight in patients with retinal degeneration by electrically stimulating the inner retinal neurons. Clinical trials with patients blinded by atrophic Age-related Macular Degeneration (AMD) using the PRIMA subretinal implant, a 2×2 mm array of 100μm-wide photovoltaic pixels, have demonstrated a prosthetic visual acuity closely matching the pixel size. Further improvement in resolution requires smaller pixels, which necessitates more intense stimulation. Approach Here, we examine the lower limit of the pixel size for PRIMA implants by modeling the electric field, leveraging the clinical benchmarks, as well as using a preclinical animal data to assess the stimulation strength and contrast of various patterns. Visually evoked potentials were measured in RCS rats with photovoltaic implants of 100 and 75μm pixels and compared to clinical thresholds with 100 μm pixels. Electrical stimulation model calibrated by these clinical and rodent data was used to predict the performance of the implant with smaller pixels. Main Results We found that PRIMA implants with 75μm pixels under the maximum safe near-infrared (880nm) illumination of 8 mW/mm 2 with 30% duty cycle (10ms pulses at 30Hz) should provide a similar perceptual brightness as with 100 μm pixels under 3 mW/mm 2 irradiance, used in the current clinical trials. Contrast of the Landolt C pattern scaled down to 75μm pixels is also similar under such illumination to that with 100μm pixels in clinical settings, increasing the maximum acuity from 20/420 to 20/300. Significance Computational model of the photovoltaic subretinal prosthesis defines the minimum pixel size of the PRIMA implants as 75μm. Increasing the implant width from 2 to 3 mm and reducing the pixel size from 100 to 75μm will nearly quadrupole the number of pixels and thereby should significantly improve the visual performance. Smaller pixels of the same bipolar flat geometry would require excessively intense illumination, and therefore a different pixel design should be considered for further improvement in resolution.

Abstract In patients with atrophic age-related macular degeneration, subretinal photovoltaic implant (PRIMA) provided visual acuity up to 20/440, matching its 100μm pixels size. Next-generation implants with smaller pixels should significantly improve the acuity. This study in rats evaluates removal of a subretinal implant, replacement with a newer device, and the resulting grating acuity in-vivo. Six weeks after the initial implantation with planar and 3-dimensional devices, the retina was re-detached, and the devices were successfully removed. Histology demonstrated a preserved inner nuclear layer. Re-implantation of new devices into the same location demonstrated retinal re-attachment to a new implant. New devices with 22μm pixels increased the grating acuity from the 100μm capability of PRIMA implants to 28μm, reaching the limit of natural resolution in rats. Reimplanted devices exhibited the same stimulation threshold as for the first implantation of the same implants in a control group. This study demonstrates the feasibility of safely upgrading the subretinal photovoltaic implants to improve prosthetic visual acuity.

Controlling the tissue temperature rise during retinal laser therapy is essential for predictable outcomes, especially at non-damaging settings. We demonstrate a method for determining the temperature rise in the retina using phase-resolved optical coherence tomography (pOCT) in vivo. Measurements based on the thermally induced optical path length changes (ΔOPL) in the retina during a 10-ms laser pulse allow detection of the temperature rise with a precision less than 1 °C, which is sufficient for calibration of the laser power for patient-specific non-damaging therapy. We observed a significant difference in confinement of the retinal deformations between the normal and the degenerate retina: in wild-type rats, thermal deformations are localized between the retinal pigment epithelium (RPE) and the photoreceptors’ inner segments (IS), as opposed to a deep penetration of the deformations into the inner retinal layers in the degenerate retina. This implies the presence of a structural component within healthy photoreceptors that dampens the tissue expansion induced by the laser heating of the RPE and pigmented choroid. We hypothesize that the thin and soft cilium connecting the inner and outer segments (IS, OS) of photoreceptors may absorb the deformations of the OS and thereby preclude the tissue expansion further inward. Striking difference in the confinement of the retinal deformations induced by a laser pulse in healthy and degenerate retina may be used as a biomechanical diagnostic tool for the characterization of photoreceptor degeneration.