Specific members of the intestinal microbiota dramatically affect inflammatory bowel disease (IBD) in mice. In humans, however, identifying bacteria that preferentially affect disease susceptibility and severity remains a major challenge. Here, we used flow-cytometry-based bacterial cell sorting and 16S sequencing to characterize taxa-specific coating of the intestinal microbiota with immunoglobulin A (IgA-SEQ) and show that high IgA coating uniquely identifies colitogenic intestinal bacteria in a mouse model of microbiota-driven colitis. We then used IgA-SEQ and extensive anaerobic culturing of fecal bacteria from IBD patients to create personalized disease-associated gut microbiota culture collections with predefined levels of IgA coating. Using these collections, we found that intestinal bacteria selected on the basis of high coating with IgA conferred dramatic susceptibility to colitis in germ-free mice. Thus, our studies suggest that IgA coating identifies inflammatory commensals that preferentially drive intestinal disease. Targeted elimination of such bacteria may reduce, reverse, or even prevent disease development.

As more research studies incorporate next-generation sequencing (including whole-genome or whole-exome sequencing), investigators and institutional review boards face difficult questions regarding which genomic results to return to research participants and how. An American College of Medical Genetics and Genomics 2013 policy paper suggesting that pathogenic mutations in 56 specified genes should be returned in the clinical setting has raised the question of whether comparable recommendations should be considered in research settings. The Clinical Sequencing Exploratory Research (CSER) Consortium and the Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) Network are multisite research programs that aim to develop practical strategies for addressing questions concerning the return of results in genomic research. CSER and eMERGE committees have identified areas of consensus regarding the return of genomic results to research participants. In most circumstances, if results meet an actionability threshold for return and the research participant has consented to return, genomic results, along with referral for appropriate clinical follow-up, should be offered to participants. However, participants have a right to decline the receipt of genomic results, even when doing so might be viewed as a threat to the participants' health. Research investigators should be prepared to return research results and incidental findings discovered in the course of their research and meeting an actionability threshold, but they have no ethical obligation to actively search for such results. These positions are consistent with the recognition that clinical research is distinct from medical care in both its aims and its guiding moral principles.

Crohn’s disease (CD)–associated variants in the LRRK2 gene for risk (N2081D) and for protection (N551K) mediate shared effects in CD and Parkinson’s disease.

Importance

 Despite established genetic and pathophysiologic links between inflammatory bowel disease (IBD) and Parkinson disease (PD), clinical data supporting this association remain scarce. Although systemic inflammation is considered a potential biological mechanism shared between the 2 diseases, the role of reduced systemic inflammation through IBD-directed anti–tumor necrosis factor (anti-TNF) therapy in PD risk is largely unknown. 

Objective

 To compare the incidence of PD among individuals with or without IBD and to assess whether PD risk among patients with IBD is altered by anti-TNF therapy. 

Design, Setting, and Participants

 This is a retrospective cohort study analyzing information in the Truven Health MarketScan administrative claims database and the Medicare Supplemental Database between January 1, 2000, and March 31, 2016. Individuals were selected who had at least 2 claims for IBD diagnoses, at least 6 months of follow-up, and no prior diagnosis of PD on or before the IBD index date. Exposure to Anti-TNF therapy was measured from the anti-TNF index date to the last date of anti-TNF coverage or the end of enrollment or PD index date, whichever was earliest. Incidence rates per 1000 person-years were calculated, and crude and adjusted incidence rate ratios were estimated by Poisson regression models and presented with 95% CIs. 

Main Outcomes and Measures

 Incidence of PD among patients with IBD with or without exposure to anti-TNF therapy. 

Results

 In total, 144 018 individuals with IBD were matched on age, sex, and year of index date with 720 090 unaffected controls. Of them, 1796 individuals had at least 2 PD diagnoses and at least 1 filled PD-related prescription. The mean (SD) age of individuals with IBD was 51 (17) years, and 44% were men. The incidence of PD among patients with IBD was 28% higher than that among unaffected matched controls (adjusted incidence rate ratio, 1.28; 95% CI, 1.14-1.44;P < .001). A 78% reduction in the incidence rate of PD was detected among patients with IBD who were exposed to anti-TNF therapy compared with those who were not exposed (adjusted incidence rate ratio, 0.22; 95% CI, 0.05-0.88;P = .03). 

Conclusions and Relevance

 A higher incidence of PD was observed among patients with IBD than among individuals without IBD. Early exposure to antiinflammatory anti-TNF therapy was associated with substantially reduced PD incidence. These findings support a role of systemic inflammation in the pathogenesis of both diseases. Further studies are required to determine whether anti-TNF treatment administered to high-risk individuals may mitigate PD risk.

This study was aimed to assess the diversity of the meconium microbiome and determine if the bacterial community is affected by maternal diabetes status.The first intestinal discharge (meconium) was collected from 23 newborns stratified by maternal diabetes status: 4 mothers had pre-gestational type 2 diabetes mellitus (DM) including one mother with dizygotic twins, 5 developed gestational diabetes mellitus (GDM) and 13 had no diabetes. The meconium microbiome was profiled using multi-barcode 16S rRNA sequencing followed by taxonomic assignment and diversity analysis.All meconium samples were not sterile and contained diversified microbiota. Compared with adult feces, the meconium showed a lower species diversity, higher sample-to-sample variation, and enrichment of Proteobacteria and reduction of Bacteroidetes. Among the meconium samples, the taxonomy analyses suggested that the overall bacterial content significantly differed by maternal diabetes status, with the microbiome of the DM group showing higher alpha-diversity than that of no-diabetes or GDM groups. No global difference was found between babies delivered vaginally versus via Cesarean-section. Regression analysis showed that the most robust predictor for the meconium microbiota composition was the maternal diabetes status that preceded pregnancy. Specifically, Bacteroidetes (phyla) and Parabacteriodes (genus) were enriched in the meconium in the DM group compared to the no-diabetes group.Our study provides evidence that meconium contains diversified microbiota and is not affected by the mode of delivery. It also suggests that the meconium microbiome of infants born to mothers with DM is enriched for the same bacterial taxa as those reported in the fecal microbiome of adult DM patients.

Abstract Background & Aims Recurrent and refractory Clostridium difficile infections (CDI) are effectively treated with fecal microbiota transplant (FMT). Uncertainty exists regarding the effectiveness of FMT for CDI with underlying inflammatory bowel disease (IBD), its effects on disease activity and its effectiveness transferring the donor microbiome to patients with and without IBD. This study aims to determine FMTs effectiveness in subjects with and without IBD, its impact on IBD activity, the level of microbiome engraftment, and predictors of CDI recurrence. Methods Subjects with and without IBD who underwent FMT for recurrent or refractory CDI between 2013 and 2016 at The Mount Sinai Hospital were followed for up to 6 months. The primary outcome was CDI recurrence 6 months after FMT. Secondary outcomes were (1) CDI recurrence 2 months after FMT; (2) Frequency of IBD flare after FMT; (3) Microbiome engraftment after FMT; (4) Predictors of CDI recurrence. Results Overall, 134 patients, 46 with IBD, were treated with FMT. There was no difference in recurrence in patients with and without IBD at 2 months (22.5% vs 17.9%; p=0.63) and 6 months (38.7% vs 36.5%; p>0.99). Proton pump inhibitor use, severe CDI, and comorbid conditions were predictors of recurrence. The pre-FMT microbiome was not predictive of CDI recurrence. Subjects with active disease requiring medication escalation had reduced engraftment. There was no difference in engraftment based on IBD endoscopic severity at FMT. Conclusions IBD did not affect CDI recurrence rates 6 months after FMT. Pre-FMT microbiome was not predictive of recurrence, and microbial engraftment was dependent on IBD treatment escalation but not on underlying disease severity.

Alterations to the gut microbiome and exposure to metals during pregnancy have been suggested to impact inflammatory bowel disease. Nonetheless, how prenatal exposure to metals eventually results in long-term effects on the gut microbiome, leading to subclinical intestinal inflammation, particularly during late childhood, has not been studied. It is also unknown whether such an interactive effect drives a specific subgroup of children toward elevated susceptibility to intestinal inflammation. We used an amalgamation of machine-learning techniques with a regression-based framework to explore if children with distinct sets of gut microbes and certain patterns of exposure to metals during pregnancy (metal–microbial clique signature) had a higher likelihood of intestinal inflammation, measured based on fecal calprotectin (FC) in late childhood. We obtained samples from a well-characterized longitudinal birth cohort from Mexico City (n = 108), Mexico. In the second and third trimesters of pregnancy, 11 metals were measured in whole blood. Gut microbial abundances and FC were measured in stool samples from children 9–11 years of age. Elevated FC was defined as having FC above 100 μg/g of stool. We identified subgroups of children in whom microbial and metal–microbial clique signatures were associated with elevated FC (false discovery rate (FDR) < 0.05). In particular, we found two metal–microbial clique signatures significantly associated with elevated FC: (1) low cesium (Cs) and copper (Cu) in the third trimester and low relative abundance of Eubacterium ventriosum (OR [95%CI]: 10.27 [3.57,29.52], FDR < 0.001) and (2) low Cu in the third trimester and high relative abundances of Roseburia inulinivorans and Ruminococcus torques (OR [95%CI]: 7.21 [1.81,28.77], FDR < 0.05). This exploratory study demonstrates that children with specific gut microbes and specific exposure patterns to metals during pregnancy may have higher fecal calprotectin levels in late childhood, denoting an elevated risk of intestinal inflammation.

Abstract We report genome-wide data for 33 Ashkenazi Jews (AJ), dated to the 14 th century, following a salvage excavation at the medieval Jewish cemetery of Erfurt, Germany. The Erfurt individuals are genetically similar to modern AJ and have substantial Southern European ancestry, but they show more variability in Eastern European-related ancestry than modern AJ. A third of the Erfurt individuals carried the same nearly-AJ-specific mitochondrial haplogroup and eight carried pathogenic variants known to affect AJ today. These observations, together with high levels of runs of homozygosity, suggest that the Erfurt community had already experienced the major reduction in size that affected modern AJ. However, the Erfurt bottleneck was more severe, implying substructure in medieval AJ. Together, our results suggest that the AJ founder event and the acquisition of the main sources of ancestry pre-dated the 14 th century and highlight late medieval genetic heterogeneity no longer present in modern AJ.

IBD is characterised by dysbiosis, but it remains unclear to what extent dysbiosis develops in unaffected at-risk individuals. To address this, we investigated age-related patterns of faecal and serum markers of dysbiosis in high-risk multiplex IBD families (two or more affected first-degree relatives).

Background: While increasingly large reference panels for genome-wide imputation have been recently made available, the degree to which imputation accuracy can be enhanced by population-specific reference panels remains an open question. In the present study, we sequenced at full-depth (≥30x) a moderately large (n=738) cohort of samples drawn from the Ashkenazi Jewish population across two platforms (Illumina X Ten and Complete Genomics, Inc.). We developed and refined a series of quality control steps to optimize sensitivity, specificity, and comprehensiveness of variant calls in the reference panel, and then tested the accuracy of imputation against target cohorts drawn from the same population. Results: For samples sequenced on the Illumina X Ten platform, quality thresholds were identified that permitted highly accurate calling of single nucleotide variants across 94% of the genome. The Complete Genomics, Inc. platform was more conservative (fewer variants called) compared to the Illumina platform, but also demonstrated relatively greater numbers of false positives that needed to be filtered. Quality control procedures also permitted detection of novel genome reads that are not mapped to current reference or alternate assemblies. After stringent quality control, the population-specific reference panel produced more accurate and comprehensive imputation results relative to publicly available, large cosmopolitan reference panels. The population-specific reference panel also permitted enhanced filtering of clinically irrelevant variants from personal genomes. Conclusions: Our primary results demonstrate enhanced accuracy of a population-specific imputation panel relative to cosmopolitan panels, especially in the range of infrequent (<5% non-reference allele frequency) and rare (<1% non-reference allele frequency) variants that may be most critical to further progress in mapping of complex phenotypes.