Abstract Retinal neurons can be regenerated from Müller glia (MG) in cold-blooded vertebrates but not in mammals, indicating the incompetence of mammalian MG for retinal regeneration. Here, we demonstrate that prospero-related homeobox 1 (Prox1) in MG is a factor that renders the mammalian retina incompetent for regeneration. Prox1 accumulates in MG in the degenerating human and mouse retinas but not in those in the regenerating zebrafish retina. Strikingly, we discovered that Prox1 in mouse MG originated from retinal neurons through intercellular protein transfer. Consequently, we induced the transition of MG to proliferative MG-derived retinal progenitor cells (MGPCs) in the injured mouse retinas by reducing the transfer of Prox1 to MG. Furthermore, we succeeded in regenerating retinal neurons and delaying vision loss in a retinitis pigmentosa disease model in mice by introducing an anti-Prox1 antibody that sequesters extracellular Prox1 in the mouse retina. Collectively, our results suggest that the regenerative potential of the mammalian retina can be restored by blocking the transfer of Prox1.

ABSTRACT In animals that exhibit stereoscopic visual responses, the axons of retinal ganglion cells (RGCs) connect to brain areas bilaterally by forming a commissure called the optic chiasm (OC). Ventral anterior homeobox 1 (Vax1) contributes to formation of the OC, acting endogenously in optic pathway cells and exogenously in growing RGC axons. Here, we generated Vax1 AA/AA mice expressing the Vax1 AA mutant, which is selectively incapable of intercellular transfer. We found that RGC axons cannot take up Vax1 AA protein from Vax1 AA/AA mouse optic stalk (OS) cells, of which maturation is delayed, and fail to access the midline. Consequently, RGC axons of Vax1 AA/AA mice connect exclusively to ipsilateral brain areas, resulting in the loss of stereoscopic vision and the inversed oculomotor responses. Together, our study provides physiological evidence for the necessity of intercellular transfer of Vax1 and the importance of the OC in binocular visual responses.