Abstract Cap-adjacent nucleotides of animal, protist and viral mRNAs can be dynamically O -methylated at the 2’ position of the ribose (cOMe). The functions of cOMe in animals, however, remain unknown. Here we show that the two cap methyltransferases (CMTr1 and CMTr2) of Drosophila can methylate the ribose of the first nucleotide in mRNA. Double-mutant flies lack cOMe but are viable. Consistent with prominent neuronal expression, they have a reward learning defect that can be rescued by conditional expression in mushroom body neurons before training. Among CMTr targets are cell adhesion and signaling molecules relevant for learning and cOMe is required for local translation of mRNAs at synapses. Hence, our study reveals a mechanism to co-transcriptionally prime mRNAs by cOMe for localized protein synthesis at synapses.

The post-mating response induced by male-derived sex-peptide in Drosophila females is a well-established model to elucidate how complex innate behaviors are hard-wired into the brain. Here, we found that the channel nuclear pore protein Nup54 gene is essential for the sex-peptide response as viable mutant alleles do not lay eggs and reduce receptivity upon sex-peptide exposure. Nup54 directs correct wiring of few adult brain neurons that express pickpocket and are required for egg laying, but channel Nups also mediate sexual differentiation and male X-chromosome dosage compensation. Consistent with links of Nups to speciation, the Nup54 promoter is a hot spot for rapid evolution and promoter variants alter expression in transgenes. These results implicate altered expression of Nup54 to the onset of speciation processes leading to changes in neuronal wiring and sexual differentiation as a response to sexual conflict arising from male-derived SP to direct the female post-mating response.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.

Sex-peptide (SP) transferred during mating induces female post-mating responses including refractoriness to re-mate and increased oviposition in Drosophila. Yet, where SP target neurons reside, remained uncertain. Here we show that expression of membrane-tethered SP (mSP) in the head or trunk either reduces receptivity or increases oviposition, respectively. Using fragments from large regulatory regions of Sex Peptide Receptor, fruitless and doublesex genes together with intersectional expression of mSP, we identified distinct interneurons in the brain and abdominal ganglion controlling receptivity and oviposition. These interneurons can induce post-mating responses through SP received by mating. Trans-synaptic mapping of neuronal connections reveals input from sensory processing neurons and two post-synaptic trajectories as output. Hence, SP target neurons operate as key integrators of sensory information for decision of behavioural outputs. Multi-modularity of SP targets further allows females to adjust SP-mediated male manipulation to physiological state and environmental conditions for maximizing reproductive success.