HomeStrokeVol. 32, No. 11Plasma Concentration of C-Reactive Protein and Risk of Ischemic Stroke and Transient Ischemic Attack Free AccessOtherPDF/EPUBAboutView PDFView EPUBSections ToolsAdd to favoritesDownload citationsTrack citationsPermissions ShareShare onFacebookTwitterLinked InMendeleyReddit Jump toFree AccessOtherPDF/EPUBPlasma Concentration of C-Reactive Protein and Risk of Ischemic Stroke and Transient Ischemic AttackThe Framingham Study Natalia S. Rost, MA, Philip A. Wolf, MD, Carlos S. Kase, MD, Margaret Kelly-Hayes, EdD, RN, Halit Silbershatz, PhD, Joseph M. Massaro, PhD, Ralph B. D'Agostino, PhD, Carl Franzblau, PhD and Peter W.F. Wilson, MD Natalia S. RostNatalia S. Rost From the National Heart, Lung, and Blood Institute's Framingham Study (P.A.W., C.S.K., M.K.-H., P.W.F.W.), Framingham, Mass, and the Departments of Neurology (N.S.R., P.A.W., C.S.K., M.K.-H.), Mathematics and Statistics (H.S., R.B.D), Epidemiology and Biostatistics (J.M.M.), Biochemistry (C.F.), and Medicine (P.W.F.W.), Boston University School of Medicine, Boston, Mass. , Philip A. WolfPhilip A. Wolf From the National Heart, Lung, and Blood Institute's Framingham Study (P.A.W., C.S.K., M.K.-H., P.W.F.W.), Framingham, Mass, and the Departments of Neurology (N.S.R., P.A.W., C.S.K., M.K.-H.), Mathematics and Statistics (H.S., R.B.D), Epidemiology and Biostatistics (J.M.M.), Biochemistry (C.F.), and Medicine (P.W.F.W.), Boston University School of Medicine, Boston, Mass. , Carlos S. KaseCarlos S. Kase From the National Heart, Lung, and Blood Institute's Framingham Study (P.A.W., C.S.K., M.K.-H., P.W.F.W.), Framingham, Mass, and the Departments of Neurology (N.S.R., P.A.W., C.S.K., M.K.-H.), Mathematics and Statistics (H.S., R.B.D), Epidemiology and Biostatistics (J.M.M.), Biochemistry (C.F.), and Medicine (P.W.F.W.), Boston University School of Medicine, Boston, Mass. , Margaret Kelly-HayesMargaret Kelly-Hayes From the National Heart, Lung, and Blood Institute's Framingham Study (P.A.W., C.S.K., M.K.-H., P.W.F.W.), Framingham, Mass, and the Departments of Neurology (N.S.R., P.A.W., C.S.K., M.K.-H.), Mathematics and Statistics (H.S., R.B.D), Epidemiology and Biostatistics (J.M.M.), Biochemistry (C.F.), and Medicine (P.W.F.W.), Boston University School of Medicine, Boston, Mass. , Halit SilbershatzHalit Silbershatz From the National Heart, Lung, and Blood Institute's Framingham Study (P.A.W., C.S.K., M.K.-H., P.W.F.W.), Framingham, Mass, and the Departments of Neurology (N.S.R., P.A.W., C.S.K., M.K.-H.), Mathematics and Statistics (H.S., R.B.D), Epidemiology and Biostatistics (J.M.M.), Biochemistry (C.F.), and Medicine (P.W.F.W.), Boston University School of Medicine, Boston, Mass. , Joseph M. MassaroJoseph M. Massaro From the National Heart, Lung, and Blood Institute's Framingham Study (P.A.W., C.S.K., M.K.-H., P.W.F.W.), Framingham, Mass, and the Departments of Neurology (N.S.R., P.A.W., C.S.K., M.K.-H.), Mathematics and Statistics (H.S., R.B.D), Epidemiology and Biostatistics (J.M.M.), Biochemistry (C.F.), and Medicine (P.W.F.W.), Boston University School of Medicine, Boston, Mass. , Ralph B. D'AgostinoRalph B. D'Agostino From the National Heart, Lung, and Blood Institute's Framingham Study (P.A.W., C.S.K., M.K.-H., P.W.F.W.), Framingham, Mass, and the Departments of Neurology (N.S.R., P.A.W., C.S.K., M.K.-H.), Mathematics and Statistics (H.S., R.B.D), Epidemiology and Biostatistics (J.M.M.), Biochemistry (C.F.), and Medicine (P.W.F.W.), Boston University School of Medicine, Boston, Mass. , Carl FranzblauCarl Franzblau From the National Heart, Lung, and Blood Institute's Framingham Study (P.A.W., C.S.K., M.K.-H., P.W.F.W.), Framingham, Mass, and the Departments of Neurology (N.S.R., P.A.W., C.S.K., M.K.-H.), Mathematics and Statistics (H.S., R.B.D), Epidemiology and Biostatistics (J.M.M.), Biochemistry (C.F.), and Medicine (P.W.F.W.), Boston University School of Medicine, Boston, Mass. and Peter W.F. WilsonPeter W.F. Wilson From the National Heart, Lung, and Blood Institute's Framingham Study (P.A.W., C.S.K., M.K.-H., P.W.F.W.), Framingham, Mass, and the Departments of Neurology (N.S.R., P.A.W., C.S.K., M.K.-H.), Mathematics and Statistics (H.S., R.B.D), Epidemiology and Biostatistics (J.M.M.), Biochemistry (C.F.), and Medicine (P.W.F.W.), Boston University School of Medicine, Boston, Mass. Originally published1 Nov 2001https://doi.org/10.1161/hs1101.098151Stroke. 2001;32:2575–2579AbstractBackground— The role of C-reactive protein (CRP) as a novel plasma marker of atherothrombotic disease is currently under investigation. Previous studies have mostly related CRP to coronary heart disease, were often restricted to a case-control design, and failed to include pertinent risk factors to evaluate the joint and net effect of CRP on the outcome. We related plasma CRP levels to incidence of first ischemic stroke or transient ischemic attack (TIA) in the Framingham Study original cohort.Methods— There were 591 men and 871 women free of stroke/TIA during their 1980 to 1982 clinic examinations, when their mean age was 69.7 years. CRP levels were measured by using an enzyme immunoassay on previously frozen serum samples. Analyses were based on sex-specific CRP quartiles. Risk ratios (RRs) were derived, and series of trend analyses were performed.Results— During 12 to 14 years of follow-up, 196 ischemic strokes and TIAs occurred. Independent of age, men in the highest CRP quartile had 2 times the risk of ischemic stroke/TIA (RR=2.0, P=0.027), and women had almost 3 times the risk (RR=2.7, P=0.0003) compared with those in the lowest quartile. Assessment of the trend in risk across quartiles showed unadjusted risk increase for men (RR=1.347, P=0.0025) and women (RR=1.441, P=0.0001). After adjustment for smoking, total/HDL cholesterol, systolic blood pressure, and diabetes, the increase in risk across CRP quartiles remained statistically significant for both men (P=0.0365) and women (P=0.0084).Conclusions— Independent of other cardiovascular risk factors, elevated plasma CRP levels significantly predict the risk of future ischemic stroke and TIA in the elderly.An increasing body of evidence has linked inflammation with the pathogenesis of atherothrombotic stroke. Infections and inflammation may promote atherosclerosis and thrombosis by elevating serum levels of fibrinogen,1 leukocytes,2 clotting factors,3 and cytokines4 and by altering the metabolism and functions of endothelial cells and monocyte macrophages.5 Low-grade infections, reflected in elevated levels of various acute-phase proteins,6 may be partly responsible for the inflammatory processes observed in atherosclerotic lesions, which in turn may relate to the occurrence of ischemic symptoms.C-reactive protein (CRP), an acute-phase reactant, is an indicator of underlying systemic inflammation and a novel plasma marker for atherothrombotic disease. The recent use of highly sensitive CRP assays, with international reference standards set by the World Health Organization (WHO),7 has enhanced the usefulness of CRP as a reliable predictor of cardiovascular events. A strong and consistent association between clinical manifestations of atherothrombotic disease and baseline CRP levels has been described in epidemiological studies of patients with acute myocardial ischemia8 or myocardial infarction,9,10 stable and unstable angina pectoris,11 and myocardial infarction or recurrent ischemia among those hospitalized with angina pectoris.12,13 Large prospective studies in apparently healthy subjects confirmed the prognostic relevance of CRP to (1) the risk of cardiovascular disease in men,14 women,15,16 and the elderly17,18; (2) the risk of fatal coronary disease among smokers with multiple risk factors for atherosclerosis19; (3) the development of peripheral vascular disease20; and (4) the risk of coronary heart disease (CHD) in a large cohort of initially healthy middle-aged men.21Most researchers have used a case-control design,8–13 have focused on selected subject populations,14–21 and have largely investigated men,8–14,20,21 with few studies of women.15–17 Furthermore, limited availability of other pertinent risk factors in some of these studies has not permitted determination of the joint and net effect of CRP levels on the outcome. Last, the research findings linking CRP to atherosclerotic cardiovascular disease have mostly focused on CHD8–11,13–17,19,21 or have used cardiovascular "events" (encompassing fatal CHD, nonfatal myocardial infarction or stroke, and coronary revascularization procedures) instead of stroke as the specific outcome of interest,15,16 and there have been only a few large-scale prospective epidemiological studies of stroke.14 To address the issue of baseline CRP levels and risk of subsequent stroke events, we measured the concentration of CRP in members of the Framingham Study original cohort who were free of stroke or transient ischemic attack (TIA) at the time of their 1980 to 1982 clinic examination and related the baseline plasma concentrations of CRP to incident first ischemic stroke or TIA in these subjects during a 12- to 14-year follow-up period.Subjects and MethodsSubjects and Definition of Clinical OutcomeThe Framingham Study was begun in 1948 to explore risk factors for and consequences of cardiovascular disease in a longitudinal community-based population sample. At entry, there were 5209 male and female participants who were aged 28 to 62 years. The subjects have been examined biennially with routine assessment of medical history, physical examination, blood tests, and 12-lead ECGs. The examination procedures were approved by the Institutional Review Board of Boston Medical Center, and all subjects gave informed consent. Study design, response rates, and completeness of follow-up have been reported elsewhere.22For the present study, we related CRP level at biennial examinations 16 and 17 (1980 to 1982) to ischemic stroke or TIA incidence during 12 to 14 years of follow-up at examination 23 (1994). Of the initial Framingham Study cohort, 2999 subjects were alive and stroke free on January 1, 1982. At the time of the clinic examinations from 1980 to 1982, nonfasting blood specimens were obtained from 591 men and 871 women of the original cohort who were free of stroke or TIA. This study population represented approximately 60% of living subjects who attended the clinic examination, and frozen specimens were available for almost all of these participants (an overall inclusion rate of 50% of the living subjects). Subjects were followed up over a 12- to 14-year period for the development of incident ischemic stroke, including atherothrombotic brain infarction, cerebral embolism, or TIA. Most subjects with stroke or suspected stroke had been hospitalized in the only general hospital in Framingham, where they were evaluated by a Framingham Study neurologist within a few days (often within hours) after onset. The criteria for stroke were met by the presence of a neurological deficit of sudden or rapid onset that persisted for ≥24 hours, and the events were adjudicated by a panel of 2 neurologists. CT scans and MRI studies of the brain and arteries were available to confirm the diagnosis; since 1982, 91.5% have had at least 1 CT or MRI scan of the brain and arteries, and many have undergone >1 study.23Assessment of the Risk FactorsBaseline covariables assessed for the present analysis included plasma CRP, age, sex, systolic blood pressure, cigarette smoking, total and HDL cholesterol levels, and diabetes. Nonfasting blood specimens were obtained from all subjects at biennial examinations 16 and 17, and the serum aliquots were stored at −20°C until mid-1997. Plasma concentrations of CRP were measured by use of a standardized commercial biochemical assay (Hemagen Diagnostics). Total and HDL cholesterol levels were assessed from fresh nonfasting plasma samples by standard Lipid Research Clinics techniques.24 Diabetes was defined as use of insulin preparations or oral hypoglycemic agents or any recorded blood glucose level of ≥11.1 mmol/L (≥200 mg/dL). Persons reporting cigarette smoking during the past year were considered smokers. Systolic blood pressure was recorded with patients in the sitting position after at least 5 minutes of rest. On the basis of 2 consecutive measurements, elevated systolic blood pressure of ≥140 mm Hg and/or diastolic blood pressure of ≥90 mm Hg was defined as hypertension.Laboratory ProceduresSerum concentrations of CRP were measured with an ultrasensitive enzyme immunoassay by using monospecific polyclonal and monoclonal antibodies produced by immunization with highly purified CRP. Briefly, the IgG fraction of polyclonal goat anti-human CRP antiserum was immobilized on the inner surface of microwell plates. One hundred microliters (at 1:100 dilution) of each serum sample was introduced into the test wells. The titer plates were incubated for 30 minutes at room temperature and then washed 4 times with rinsing solution. Aliquots (100 μL) of secondary rabbit anti-human CRP antibody conjugated to horseradish peroxidase were added to each well and incubated for 30 minutes at room temperature. At the end of the incubation, the plates were rinsed 4 times with rinsing solution. Horseradish peroxidase activity was determined by the addition of 100 μL of the substrate 3,3′,5,5′-tetramethylbenzidine, followed by incubation for 30 minutes at room temperature. The enzymatic reaction was stopped by transferring 50 μL of 1N H2SO4. The optical density of the product was quantified in an enzyme immunoassay plate reader at a wavelength of 450 nm. A standard curve was generated by using known concentrations of human serum CRP as an internal control in each experiment. The concentration of CRP in the test samples was determined from the standard curve. To verify the accuracy of CRP results interpolated from the standard curve, the WHO standard preparation7,25 was serially diluted in the working range of the kit. The response of the Hemagen CRP150 Kit was linear with a coefficient of determination (r2) >0.99 and colinear with the standard curve of the assay. On split specimens, the correlation coefficient was 0.86.Statistical AnalysesAnalyses were performed separately for men and women by using sex-specific quartiles (Q1 to Q4) of CRP (men: Q1=0 to 1.08, Q2=1.10 to 3.0, Q3=3.03 to 6.80, and Q4=6.90 to 48.30 μg/mL; women: Q1=0 to 1.00, Q2=1.02 to 3.19, Q3=3.20 to 7.31, and Q4=7.33 to 50.20 μg/mL).Unadjusted, bivariate (adjusted for age), and multivariate (adjusted for age, smoking, total and HDL cholesterol, systolic blood pressure, and diabetes) risk ratio (RR) estimates (with 95% CIs) for plasma CRP quartiles were generated by Cox proportional hazards modeling by using CRP quartiles as the independent variable. These RRs were derived by using the lowest quartile (Q1) as the referent group.For each of the unadjusted, bivariate, and multivariate Cox regression analyses, a trend analysis was performed to determine whether the risk of first ischemic stroke/TIA increased as the CRP quartile increased.ResultsStudy participant characteristics were recorded at biennial examinations 16 and 17 (Table 1). The cohort (n=1462) was followed for up to 14 years. During this time, 196 (13.4%) first cerebrovascular events (ischemic stroke or TIA) occurred; 82 (13.9%) occurred in men, and 114 (13.1%) occurred in women. Subject Characteristics at Exams 16 and 17Men (N=591 [40.4%])Women (N=871 [59.6%])Data are mean±SD (range), unless otherwise specified. Total number of subjects was 1462.*To convert cholesterol values to mmol/L, multiply by 0.02586.Age, y69.1±6.7 (60–90)70.2±7.1 (59–91)Total cholesterol, mg/dL*215.2±37 (105–379)239.1±40.4 (123–395)HDL cholesterol, mg/dL*43.7±13.4 (20–134)53.5±14.7 (20–112)Systolic blood pressure, mm Hg140.5±19.7 (90–220)141.6±21.8 (86–225)Smoking, n (% total)125 (21.15)207 (23.80)Diabetes, n (% total)71 (12.01)68 (7.8)CRP, μg/mL5.4±7.3 (0–48.3)6.2±8.4 (0–50.2)Unadjusted relative risk of first ischemic stroke or TIA increased significantly with each increasing quartile of baseline plasma CRP concentrations in both sexes (Table 2). Men with plasma CRP levels in the third quartile (≥3.03 μg/mL) had an unadjusted relative risk of first ischemic stroke/TIA almost 2 times greater than the relative risk for those in Q1 (RR=1.9, P=0.037). A similar association was found for women in the third quartile of CRP (RR=1.8, P=0.033). Even greater relative risks were observed for men (RR=2.0, P=0.028) and women (RR=2.9, P=0.0001) in the highest sex-specific quartiles of CRP. Unadjusted Relative Risk of Incident Ischemic Stroke or TIA According to Plasma Concentration of CRPQuartiles of CRP Concentration*Men (n=82/591)Women (n=114/871)Range, μg/mLRR95% CIPRange, μg/mLRR95% CIP*In calculations of RRs, the first quartile of CRP was used as referent, where RR=1.Q10–1.08Referent……0–1.00Referent……Q21.10–3.00.90.48–1.920.9061.02–3.191.20.66–2.280.507Q33.03–6.801.91.07–3.690.0373.20–7.311.81.02–3.230.033Q46.90–48.302.01.09–3.780.0287.33–50.202.91.69–5.070.0001Adjustment for age in Table 3 did not attenuate the response, and the top 2 CRP quartiles were consistently associated with an increased risk of first ischemic stroke/TIA in men and women. Adjusted Relative Risk of First Ischemic Stroke or TIA According to Plasma Concentration of CRPAdjustment*MenWomenRR95% CIPRR95% CIP*Multivariate adjustment was made for age, smoking, total and HDL cholesterol, systolic blood pressure, and diabetes.C-reactive protein Q2 Age0.90.48–1.910.9041.20.66–2.290.468 Multivariate0.90.46–1.860.8391.20.63–2.270.508C-reactive protein Q3 Age1.91.04–3.610.041.81.03–3.260.03 Multivariate1.50.80–2.870.2591.60.89–2.930.087C-reactive protein Q4 Age2.01.10–3.790.0272.71.59–4.790.0003 Multivariate1.60.87–3.130.1232.11.19–3.830.008After multivariate adjustment, the Q4 plasma CRP levels were related to a 1.6-fold increase in risk of first ischemic stroke/TIA in men, a result that was no longer statistically significant (P=0.123). However, for women in the highest CRP quartile, the relative risk of first ischemic stroke or TIA remained significantly increased after multivariate adjustment (RR=2.1, P=0.008; Table 3).In the series of trend analyses, the unadjusted relative risk of first ischemic stroke/TIA for an increase in CRP from one quartile to the next higher quartile was 1.347 in men (P=0.0025) and 1.441 in women (P=0.0001). Statistical significance of this trend was not altered by the age adjustment (men: RR=1.346, P=0.0027; women: RR=1.411, P=0.0002). Multivariate adjustment did not attenuate the response in men (RR=1.248, P=0.0365) or women (RR=1.288, P=0.0084) (Table 4). Trend in Risk of Ischemic Stroke/TIA Across CRP Quartiles in 1462 Framingham Study ParticipantsData CategoryUnadjustedAge-AdjustedMultivariate-Adjusted*RR95% CIPRR95% CIPRR95% CIP*Multivariate adjustment was made for age, smoking, total and HDL cholesterol, systolic blood pressure, and diabetes.Men (n=591)1.3471.105–1.6420.00251.3461.104–1.6420.00271.2481.012–1.5390.0365Women (n=871)1.4411.210–1.7130.00011.4111.188–1.6770.00021.2881.073–1.5460.0084DiscussionMore than 700 000 strokes occur in the United States each year,26 and it is paramount to identify new risk markers and preventive strategies for ischemic cerebrovascular disease.Ischemic cerebrovascular disease accounts for a substantial proportion of all strokes.27 Although the proximate cause of most brain infarcts is thrombus formation, atherosclerosis is the chief underlying cause.28,29 The lesions of atherosclerosis represent a series of specific cellular and molecular responses that include lipoprotein, hematologic, mechanical, and inflammatory components.29 CRP, one of the acute-phase reactants, is an indicator of underlying systemic inflammation30 and a novel plasma marker of atherothrombotic disease.31–33 It is likely that CRP has many pathophysiological roles in the inflammatory process, including binding of phosphocholine and recognition of foreign pathogens and phospholipid constituents of damaged cells.30 A recent meta-analysis of several prospective studies of CRP and cardiovascular disease showed that the relative risk for CHD among individuals with CRP values in the top third compared with those in the bottom third was 1.7 (95% CI 1.4 to 2.1).31 However, few prospective epidemiological studies of stroke and markers of inflammation have been performed to date. Previous data on plasma CRP levels and ischemic stroke have suggested that this plasma marker is an independent predictor of the risk of future stroke.14,15 Men with the highest baseline CRP values had twice the risk of ischemic stroke,14 and women with the highest CRP levels had a 5-fold increase in risk of any vascular event and a 7-fold increase in risk of the combined outcome of myocardial infarction or stroke.15Our prospective data from a large community-based cohort of men and women free of stroke and TIA demonstrate a strong relationship between plasma CRP and incidence of first ischemic stroke or TIA in both sexes. This relationship is linear and consistent with the CRP quartile gradation in both men and women. These data demonstrate a graded increase in the incidence of ischemic stroke and TIA with increased levels of CRP, even when the values were within the normal range. Furthermore, in trend analyses, shown in Table 4, this relationship persisted after adjusting for a number of potential confounders, including smoking, systolic blood pressure, total and HDL cholesterol, and diabetes. Elevated serum levels of CRP are not disease specific but are sensitive markers produced in response to tissue injury, infectious agents, immunologic stimuli, and inflammation. Cytokines such as interleukin-6, interleukin-1, and tumor necrosis factor-α are highly correlated with CRP levels and their function.34Inflammation is only one of multiple factors that can foster an increased risk of acute ischemic events. CRP levels are known to be greater in smokers,35,36 obese individuals (body mass index >130% of the ideal), individuals with abnormal fibrinolytic activity (plasmin-antiplasmin complex), and individuals with subclinical atherosclerosis.37,38 Overall, these data support the view that CRP, as a marker of low-level inflammation, predicts an increased risk of atherothrombotic events in otherwise healthy individuals. In addition, inflammation not only appears to be a response to the underlying atherosclerotic disease process but also may be an integral part of it.36 This is consistent with the beneficial effects of anti-inflammatory agents, such as aspirin, in reducing the risk of cardiovascular events in men.14 The substantial reduction of risk of myocardial infarction in subjects with high baseline CRP levels who were treated with aspirin14 may suggest a beneficial anti-inflammatory effect of the drug that becomes detectable in low-risk patients. Unfortunately, we do not have adequate aspirin intake data in the present study to address this issue.Our findings are based on the 1-time measurement of the plasma CRP levels, which may not completely and accurately reflect the status of the study participants over a prolonged follow-up period. However, this source of variability could not account for the relationship observed in the present study, because a random misclassification of such nature would tend to underestimate study findings and bias the results toward the null hypothesis. The nested prospective cohort design allows us to exclude the possibility that acute ischemia affected the levels of plasma CRP in the study participants. The data were obtained in an elderly cohort of men and women, and this may limit the applicability of the results to younger men and women.We conclude that elevated plasma CRP levels significantly predict greater risk of ischemic stroke or TIA in elderly men and women. If the results of the present study are confirmed in other analyses of large population-based cohorts of men and women, the inclusion of CRP as a risk factor for ischemic stroke or TIA would have important implications. The addition of CRP levels in the highest quartile to the risk factor profile of the elderly may significantly increase the predictability of incident ischemic stroke or TIA. Thus, the use of CRP values may aid in identifying a potentially large number of men and women who are at risk for cerebrovascular events. This, in turn, may lead to the development of new treatment strategies for primary stroke prevention in those individuals identified as being at risk for developing cerebrovascular disease.This study was supported in part by a contract (NO1-HC-38038) with the National Heart, Lung, and Blood Institute and by a grant from the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (5-RO1-NS-17950-19).FootnotesCorrespondence to Philip A. Wolf, MD, Neurological Epidemiology and Genetics, Boston University School of Medicine, 715 Albany St, B-608, Boston, MA 02118-2526. E-mail [email protected] References 1 Ernst E, Koenig W. Fibrinogen and cardiovascular risk. Vasc Med. 1997; 2: 115–125.CrossrefMedlineGoogle Scholar2 Ernst E, Hammerschmidt DE, Bagge U, Matrai A, Dormandy JA. Leukocytes and the risk of ischemic diseases. JAMA. 1987; 257: 2318–2324.CrossrefMedlineGoogle Scholar3 Juhan-Vague I, Pyke SDM, Alessi MC, Jespersen J, Haverkate F, Thompson SG. Fibrinolytic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. Circulation. 1996; 94: 2057–2063.CrossrefMedlineGoogle Scholar4 Dinerman JL, Mehta JL, Saldeen TG, Emerson S, Wallin R, Davda R, Davidson A. Increased neutrophil elastase release in unstable angina pectoris and acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1990; 15: 1559–1563.CrossrefMedlineGoogle Scholar5 Mattila KJ, Valtonen VV, Nieminen MS, Asikainen S. Role of infection as a risk factor for atherosclerosis, myocardial infarction, and stroke. Clin Infect Dis. 1998; 26: 719–734.CrossrefMedlineGoogle Scholar6 Mattila KJ. Viral and bacterial infections in patients with acute myocardial infarction. J Intern Med. 1989; 225: 293–296.CrossrefMedlineGoogle Scholar7 WHO Expert Committee on Biological Standardization. WHO Technical Report Series 760. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1987.Google Scholar8 Berk BC, Weintraub WS, Alexander RW. Elevation of C-reactive protein in "active" coronary artery disease. Am J Cardiol. 1990; 65: 168–172.CrossrefMedlineGoogle Scholar9 deBeer FC, Hind CR, Fox KM, Allan RM, Maseri A, Pepys MB. Measurement of serum C-reactive protein concentration in myocardial ischemia and infarction. Br Heart J. 1982; 47: 239–243.CrossrefMedlineGoogle Scholar10 Pietila K, Harmoinen A, Hermens W, Simoons ML, van de Werf F, Verstraete M. Serum C-reactive protein and infarct size in myocardial infarct patients with a closed versus an open infarct-related coronary artery after thrombolytic therapy. Eur Heart J. 1993; 14: 915–919.CrossrefMedlineGoogle Scholar11 Haverkate F, Thompson SG, Pyke SDM, Gallimore JR, Pepys MB, for the European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. Lancet. 1997; 349: 462–466.CrossrefMedlineGoogle Scholar12 Thompson SG, Kienast J, Pyke SDM, Haverkate F, van de Loo JCW. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. N Engl J Med. 1995; 332: 635–641.CrossrefMedlineGoogle Scholar13 Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, Grillo RL, Rebuzzi AG, Pepys MB, Maseri A. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med. 1994; 331: 417–424.CrossrefMedlineGoogle Scholar14 Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med. 1997; 336: 973–979.CrossrefMedlineGoogle Scholar15 Ridker PM, Buring JE, Shih H, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation. 1998; 98: 731–733.CrossrefMedlineGoogle Scholar16 Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2000; 342: 836–843.CrossrefMedlineGoogle Scholar17 Tracy RP, Lemaitre RN, Psaty BM, Ives DG, Evans RW, Cushman M, Meilahn EN, Kuller LH. Relationship of C-reactive protein to risk of cardiovascular disease in the elderly: results from the Cardiovascular Health Study and the Rural Health Promotion Project. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997; 17: 1121–1127.CrossrefMedlineGoogle Scholar18 Gussekloo J, Schaap MCL, Frölich M, Blauw GJ, Westerdorp RGJ. C-reactive protein is a strong but nonspecific risk factor of fatal stroke in elderly persons. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20: 1047–1051.CrossrefMedlineGoogle Scholar19 Kuller LH, Tracy RP, Shaten J, Meilahn EN. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Am J Epidemiol. 1996; 144: 537–547.CrossrefMedlineGoogle Scholar20 Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation. 1998; 97: 425–428.CrossrefMedlineGoogle Scholar21 Koenig W, Sund M, Frohlich M, Fischer HG, Lowel H, Doring A, Hutchinson WL, Pepys MB. C-reactive protein, a sensitive marker for inflamma

Background and Purpose— Intracerebral hemorrhage (ICH) is the most fatal and disabling stroke subtype. Widely used tools for prediction of mortality are fundamentally limited in that they do not account for effects of withdrawal of care and are not designed to predict functional recovery. We developed an acute clinical score to predict likelihood of functional independence. Methods— We prospectively characterized 629 consecutive patients with ICH at hospital presentation. Predictors of functional independence (Glasgow Outcome Score ≥4) at 90 days were used to develop a logistic regression-based risk stratification scale in a random subset of two thirds and validated in the remaining one third of the cohort. Results— At 90 days, 162 (26%) patients achieved independence. Age, Glasgow Coma Scale, ICH location, volume (all P <0.0001), and pre-ICH cognitive impairment ( P =0.005) were independently associated with Glasgow Outcome Score ≥4. The FUNC score was developed as a sum of individual points (0–11) based on strength of association with outcome. In both the development and validation cohorts, the proportion of patients who achieved Glasgow Outcome Score ≥4 increased steadily with FUNC score. No patient assigned a FUNC score ≤4 achieved functional independence, whereas >80% with a score of 11 did. The predictive accuracy of the FUNC score remained unchanged when restricted to ICH survivors only, consistent with absence of confounding by early withdrawal of care. Conclusions— FUNC score is a valid clinical assessment tool that identifies patients with ICH who will attain functional independence and thus, can provide guidance in clinical decision-making and patient selection for clinical trials.

Importance

 Many clinical trials focus on restricting hematoma expansion following acute intracerebral hemorrhage (ICH), but selecting those patients at highest risk of hematoma expansion is challenging. 

Objective

 To develop a prediction score for hematoma expansion in patients with primary ICH. 

Design, Setting, and Participants

 Prospective cohort study at 2 urban academic medical centers among patients having primary ICH with available baseline and follow-up computed tomography for volumetric analysis (817 patients in the development cohort and 195 patients in the independent validation cohort). 

Main Outcomes and Measures

 Hematoma expansion was assessed using semiautomated software and was defined as more than 6 mL or 33% growth. Covariates were tested for association with hematoma expansion using univariate and multivariable logistic regression. A 9-point prediction score was derived based on the regression estimates and was subsequently tested in the independent validation cohort. 

Results

 Hematoma expansion occurred in 156 patients (19.1%). In multivariable analysis, predictors of expansion were as follows: warfarin sodium use, the computed tomography angiography spot sign, and shorter time to computed tomography (≤6 vs >6 hours) (P < .001 for all), as well as baseline ICH volume (<30 [reference], 30-60 [P = .03], and >60 [P = .005] mL). The incidence of hematoma expansion steadily increased with higher scores. In the independent validation cohort (n = 195), our prediction score performed well and showed strong association with hematoma expansion (odds ratio, 4.59;P < .001 for a high vs low score). The C statistics for the score were 0.72 for the development cohort and 0.77 for the independent validation cohort. 

Conclusions and Relevance

 A 9-point prediction score for hematoma expansion was developed and independently validated. The results open a path for individualized treatment and trial design in ICH aimed at patients at highest risk of hematoma expansion with maximum potential for therapeutic benefit.

Abstract Objective Prior studies investigating the association between APOE alleles ε2/ε4 and risk of intracerebral hemorrhage (ICH) have been inconsistent and limited to small sample sizes, and did not account for confounding by population stratification or determine which genetic risk model was best applied. Methods We performed a large‐scale genetic association study of 2189 ICH cases and 4041 controls from 7 cohorts, which were analyzed using additive models for ε2 and ε4. Results were subsequently meta‐analyzed using a random effects model. A proportion of the individuals (322 cases, 357 controls) had available genome‐wide data to adjust for population stratification. Results Alleles ε2 and ε4 were associated with lobar ICH at genome‐wide significance levels (odds ratio [OR] = 1.82, 95% confidence interval [CI] = 1.50–2.23, p = 6.6 × 10 −10 ; and OR = 2.20, 95%CI = 1.85–2.63, p = 2.4 × 10 −11 , respectively). Restriction of analysis to definite/probable cerebral amyloid angiopathy ICH uncovered a stronger effect. Allele ε4 was also associated with increased risk for deep ICH (OR = 1.21, 95% CI = 1.08–1.36, p = 2.6 × 10 −4 ). Risk prediction evaluation identified the additive model as best for describing the effect of APOE genotypes. Interpretation APOE ε2 and ε4 are independent risk factors for lobar ICH, consistent with their known associations with amyloid biology. In addition, we present preliminary findings on a novel association between APOE ε4 and deep ICH. Finally, we demonstrate that an additive model for these APOE variants is superior to other forms of genetic risk modeling previously applied. ANN NEUROL 2010

Summary Cognitive impairment is a frequent and disabling sequela of stroke. There is however incomplete understanding of how lesion topographies in the left and right cerebral hemisphere brain interact to cause distinct cognitive deficits. We integrated machine learning and Bayesian hierarchical modeling to enable hemisphere-aware analysis of 1080 subacute ischemic stroke patients with deep profiling ∼3 months after stroke. We show relevance of the left hemisphere in the prediction of language and memory assessments, while global cognitive impairments were equally well predicted by lesion topographies from both sides. Damage to the hippocampal and occipital regions on the left were particularly informative about lost naming and memory function. Global cognitive impairment was predominantly linked to lesioned tissue in supramarginal and angular gyrus, the postcentral gyrus as well as the lateral occipital and opercular cortices of the left hemisphere. Hence, our analysis strategy uncovered that lesion patterns with unique hemispheric distributions are characteristic of how cognitive capacity is lost due to ischemic brain tissue damage.

Abstract Identifying the anatomy of circuits causal of psychosis could inform treatment targets for schizophrenia. We identified 155 published case reports of brain lesions that caused new- onset psychosis. We mapped connectivity of these lesions using a normative human fMRI connectome. Lesions causing psychosis mapped to a common brain circuit defined by functional connectivity to the posterior subiculum of the hippocampus. This circuit was consistent both across individual symptoms of psychosis (delusions, hallucinations, and thought disorders), and when excluding lesions that touched the hippocampus. In an independent observational study (n=181), lesions connected to this circuit were preferentially associated with psychotic symptoms. A location in the rostromedial prefrontal cortex with high connectivity to this psychosis circuit was identified as a potential target for transcranial magnetic stimulation. Based on these results, we conclude that lesions that cause psychosis have common functional connections to the posterior subiculum of the hippocampus.

Abstract Acute ischemic stroke affects men and women differently in many ways. In particular, women are oftentimes reported to experience a higher acute stroke severity than men. Here, we derived a low-dimensional representation of anatomical stroke lesions and designed a sex-aware Bayesian hierarchical modelling framework for a large-scale, well phenotyped stroke cohort. This framework was tailored to carefully estimate possible sex differences in lesion patterns explaining acute stroke severity (NIHSS) in 1,058 patients (39% female). Anatomical regions known to subserve motor and language functions emerged as relevant regions for both men and women. Female patients, however, presented a more widespread pattern of stroke severity-relevant lesions than male patients. Furthermore, particularly lesions in the posterior circulation of the left hemisphere underlay a higher stroke severity exclusively in women. These sex-sensitive lesion pattern effects could be discovered and subsequently robustly replicated in two large independent, multisite lesion datasets. The constellation of findings has several important conceptual and clinical implications: 1) suggesting sex-specific functional cerebral asymmetries, and 2) motivating a sex-stratified approach to management of acute ischemic stroke. To go beyond sex-averaged stroke research, future studies should explicitly test whether acute therapies administered on the basis of sex-specific cutoff volumes of salvageable tissue will lead to improved outcomes in women after acute ischemic stroke.

Objective: To determine whether the rich-club organization, essential for information transport in the human connectome, is an important biomarker of functional outcome after acute ischemic stroke (AIS). Methods: Consecutive AIS patients (N=344) with acute brain magnetic resonance imaging (MRI) (<48 hours) were eligible for this study. Each patient underwent a clinical MRI protocol, which included diffusion weighted imaging (DWI). All DWIs were registered to a template on which rich-club regions have been defined. Using manual outlines of stroke lesions, we automatically counted the number of affected rich-club regions and assessed its effect on the National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) and modified Rankin Scale (mRS; obtained at 90 days post-stroke) scores through ordinal regression. Results: Of 344 patients (median age 65, inter-quartile range 54-76 years) with a median DWI lesion volume (DWIv) of 3cc, 64% were male. We established that an increase in number of rich-club regions affected by a stroke increases the odds of poor stroke outcome, measured by NIHSS (OR: 1.77, 95%CI 1.41-2.21) and mRS (OR: 1.38, 95%CI 1.11-1.73). Additionally, we demonstrated that the OR exceeds traditional markers, such as DWIv (OR(NIHSS) 1.08, 95%CI 1.06-1.11; OR(mRS) 1.05, 95%CI 1.03-1.07) and age (OR(NIHSS) 1.03, 95%CI 1.01-1.05; OR(mRS) 1.05, 95%CI 1.03-1.07). Conclusion: In this proof-of-concept study, the number of rich-club nodes affected by a stroke lesion presents a translational biomarker of stroke outcome, which can be readily assessed using standard clinical AIS imaging protocols and considered in functional outcome prediction models beyond traditional factors.

White matter hyperintensity (WMH) burden is a critically important cerebrovascular phenotype linked to prediction of diagnosis and prognosis of diseases, such as acute ischemic stroke (AIS). However, current approaches to its quantification on clinical MRI often rely on time intensive manual delineation of the disease on T2 fluid attenuated inverse recovery (FLAIR), which hinders high-throughput analyses such as genetic discovery. In this work, we present a fully automated pipeline for quantification of WMH in clinical large-scale studies of AIS. The pipeline incorporates automated brain extraction, intensity normalization and WMH segmentation using spatial priors. We first propose a brain extraction algorithm based on a fully convolutional deep learning architecture, specifically designed for clinical FLAIR images. We demonstrate that our method for brain extraction outperforms two commonly used and publicly available methods on clinical quality images in a set of 144 subject scans across 12 acquisition centers, based on dice coefficient (median 0.95; inter-quartile range 0.94-0.95) and Pearson correlation of total brain volume (r=0.90). Subsequently, we apply it to the large-scale clinical multi-site MRI-GENIE study (N=2783) and identify a decrease in total brain volume of -2.4cc/year. Additionally, we show that the resulting total brain volumes can successfully be used for quality control of image preprocessing. Finally, we obtain WMH volumes by building on an existing automatic WMH segmentation algorithm that delineates and distinguishes between different cerebrovascular pathologies. The learning method mimics expert knowledge of the spatial distribution of the WMH burden using a convolutional auto-encoder. This enables successful computation of WMH volumes of 2,533 clinical AIS patients. We utilize these results to demonstrate the increase of WMH burden with age (0.950 cc/year) and show that single site estimates can be biased by the number of subjects recruited.

Abstract Ischemic cerebrovascular events often lead to aphasia. Previous work provided hints that such strokes may affect women and men in distinct ways. Women tend to suffer strokes with more disabling language impairment, even if the lesion size is comparable to men. In 1,401 patients, we isolated data-led representations of anatomical lesion patterns and hand-tailored a Bayesian analytical solution to carefully model the degree of sex divergence in predicting language outcomes ∼3 months after stroke. We located lesion-outcome effects in the left-dominant language network that highlight the ventral pathway as a core lesion focus across different tests of language performance. We provide newly detailed evidence for sex-specific brain-behavior associations in the domain-general networks associated with cortico-subcortical pathways, with unique contributions of the fornix in women and cingular fiber bundles in men. Our collective findings suggest diverging white matter substrates in how stroke causes language deficits in women and men. Clinically acknowledging such sex disparities has the potential to improve personalized treatment for stroke patients worldwide.