A measurement of the inelastic proton-proton cross section with the CMS detector at a center-of-mass energy of $\sqrt{s} =$ 13 TeV is presented. The analysis is based on events with energy deposits in the forward calorimeters, which cover pseudorapidities of -6.6 $< \eta <$ -3.0 and +3.0 $< \eta <$ +5.2. An inelastic cross section of 68.6 $\pm$ 0.5 (syst) $\pm$ 1.6 (lumi) mb is obtained for events with $M_\mathrm{X} >$ 4.1 GeV and/or $M_\mathrm{Y} >$ 13 GeV, where $M_\mathrm{X}$ and $M_\mathrm{Y}$ are the masses of the diffractive dissociation systems at negative and positive pseudorapidities, respectively. The results are compared with those from other experiments as well as to predictions from high-energy hadron-hadron interaction models.

Focal copy-number amplification is an oncogenic event. Although recent studies have revealed the complex structure1-3 and the evolutionary trajectories4 of oncogene amplicons, their origin remains poorly understood. Here we show that focal amplifications in breast cancer frequently derive from a mechanism-which we term translocation-bridge amplification-involving inter-chromosomal translocations that lead to dicentric chromosome bridge formation and breakage. In 780 breast cancer genomes, we observe that focal amplifications are frequently connected to each other by inter-chromosomal translocations at their boundaries. Subsequent analysis indicates the following model: the oncogene neighbourhood is translocated in G1 creating a dicentric chromosome, the dicentric chromosome is replicated, and as dicentric sister chromosomes segregate during mitosis, a chromosome bridge is formed and then broken, with fragments often being circularized in extrachromosomal DNAs. This model explains the amplifications of key oncogenes, including ERBB2 and CCND1. Recurrent amplification boundaries and rearrangement hotspots correlate with oestrogen receptor binding in breast cancer cells. Experimentally, oestrogen treatment induces DNA double-strand breaks in the oestrogen receptor target regions that are repaired by translocations, suggesting a role of oestrogen in generating the initial translocations. A pan-cancer analysis reveals tissue-specific biases in mechanisms initiating focal amplifications, with the breakage-fusion-bridge cycle prevalent in some and the translocation-bridge amplification in others, probably owing to the different timing of DNA break repair. Our results identify a common mode of oncogene amplification and propose oestrogen as its mechanistic origin in breast cancer.

A bstract A search is presented for a singly produced third-generation scalar leptoquark decaying to a τ lepton and a bottom quark. Associated production of a leptoquark and a τ lepton is considered, leading to a final state with a bottom quark and two τ leptons. The search uses proton-proton collision data at a center-of-mass energy of 13 TeV recorded with the CMS detector, corresponding to an integrated luminosity of 35.9 fb −1 . Upper limits are set at 95% confidence level on the production cross section of the third-generation scalar leptoquarks as a function of their mass. From a comparison of the results with the theoretical predictions, a third-generation scalar leptoquark decaying to a τ lepton and a bottom quark, assuming unit Yukawa coupling ( λ ), is excluded for masses below 740 GeV. Limits are also set on λ of the hypothesized leptoquark as a function of its mass. Above λ = 1.4, this result provides the best upper limit on the mass of a third-generation scalar leptoquark decaying to a τ lepton and a bottom quark.

Abstract Whole-genome sequencing of DNA from single cells has the potential to reshape our understanding of the mutational heterogeneity in normal and disease tissues. A major difficulty, however, is distinguishing artifactual mutations that arise from DNA isolation and amplification from true mutations. Here, we describe li nked-read a nalysis (LiRA), a method that utilizes phasing of somatic single nucleotide variants with nearby germline variants to identify true mutations, thereby allowing accurate estimation of somatic mutation rates at the single cell level.

Abstract Mutational signature analysis is a recent computational approach for interpreting somatic mutations in the genome. Its application to cancer data has enhanced our understanding of mutational forces driving tumorigenesis and demonstrated its potential to inform prognosis and treatment decisions. However, methodological challenges remain for discovering new signatures and assigning proper weights to existing signatures, thereby hindering broader clinical applications. Here we present MuSiCal (Mutational Signature Calculator), a rigorous analytical framework with novel algorithms that solves major problems in the standard workflow. Our simulation studies demonstrate that MuSiCal outperforms state-of-the-art algorithms for both signature discovery and assignment. By reanalyzing over 2,700 cancer genomes, we provide an improved catalog of signatures and their assignments, discover nine indel signatures absent in the current catalog, resolve long-standing issues with the ambiguous ‘flat’ signatures, and give insights into signatures with unknown etiologies. We expect MuSiCal and the improved catalog to be a step towards establishing best practices for mutational signature analysis.

Summary Immunotherapy has produced disappointing results in recurrent ovarian cancer (OC). However, the prognostic value of tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) is largely based on the analysis of treatment-naive tumours. To understand the immunobiology of recurrent cancers, and their evolution, we profiled 170 patient-matched primary-recurrent OC samples from 69 patients of two independent cohorts. By capturing heterogeneous TIL distributions, we identified four immune phenotypes associated with differential prognosis, TILs states and TILs:myeloid networks, which dictate malignant evolution after chemotherapy and recurrence. Notably, recurrent tumours recapitulate the immunogenic patterns of original cancers. Mirroring inflamed human OC, preclinical recurrent Brca1 mut tumours maintained activated TILs:dendritic cells (DCs) niches and immunostimulatory tumour-associated macrophages (TAMs). Conversely, recurrent Brca1 wt tumours displayed loss of TILs:DCs niches and accumulated immunosuppressive myeloid networks featuring Trem2/ApoE high TAMs and Nduf4l2 high / Galectin3 high malignant states. Our study highlights that persistent immunogenicity in recurrent OC is governed by the crosstalk between dissimilar myeloid cells and TILs, which is BRCA-dependent.

ABSTRACT Homologous recombination DNA-repair deficiency (HRD) is a common driver of genomic instability and confers a therapeutic vulnerability in cancer. The accurate detection of somatic allelic imbalances (AIs) has been limited by methods focused on BRCA1/2 mutations and using mixtures of cancer types. Using pan-cancer data, we revealed distinct patterns of AIs in high-grade serous ovarian cancer (HGSC). We used machine learning and statistics to generate improved criteria to identify HRD in HGSC (ovaHRDscar). ovaHRDscar significantly predicted clinical outcomes in three independent patient cohorts with higher precision than previous methods. Characterization of 98 spatiotemporally distinct metastatic samples revealed low intra-patient variation and indicated the primary tumor as the preferred site for clinical sampling in HGSC. Further, our approach improved the prediction of clinical outcomes in triple-negative breast cancer (tnbcHRDscar), validated in two independent patient cohorts. In conclusion, our tumor-specific, systematic approach has the potential to improve patient selection for HR-targeted therapies.

Although somatic mutations have well-established roles in cancer and certain focal epilepsies, the extent to which mutational mosaicism shapes the developing human brain is poorly understood. Here we characterize the landscape of somatic mutations in the human brain using ultra-deep (~250x) whole-genome sequencing of brains from 59 autism spectrum disorder (ASD) cases and 15 controls. We observe a mean of 26 (±10, range 10-60) somatic single nucleotide variants (sSNVs) per brain present in ≥4% of cells, with enrichment of mutations in coding and putative regulatory regions. Our analysis reveals that the first cell division after fertilization produces ~3.4 mutations, followed by 2-3 mutations in subsequent generations. This rate suggests that a typical individual possesses ~80 sSNVs present in ≥2% of cells -- comparable to the number of de novo germline mutations per generation -- with about half of individuals having at least one potentially function-altering somatic mutation somewhere in the cortex. Although limited by sample size, ASD brains show an excess of somatic mutations in neural enhancer sequences compared to controls, suggesting that mosaic enhancer mutations may contribute to ASD risk.