Suboptimal adherence to self-administered medications is a common problem. The purpose of this study was to determine the effectiveness of a video-game intervention for improving adherence and other behavioral outcomes for adolescents and young adults with malignancies including acute leukemia, lymphoma, and soft-tissue sarcoma.A randomized trial with baseline and 1- and 3-month assessments was conducted from 2004 to 2005 at 34 medical centers in the United States, Canada, and Australia. A total of 375 male and female patients who were 13 to 29 years old, had an initial or relapse diagnosis of a malignancy, and currently undergoing treatment and expected to continue treatment for at least 4 months from baseline assessment were randomly assigned to the intervention or control group. The intervention was a video game that addressed issues of cancer treatment and care for teenagers and young adults. Outcome measures included adherence, self-efficacy, knowledge, control, stress, and quality of life. For patients who were prescribed prophylactic antibiotics, adherence to trimethoprim-sulfamethoxazole was tracked by electronic pill-monitoring devices (n = 200). Adherence to 6-mercaptopurine was assessed through serum metabolite assays (n = 54).Adherence to trimethoprim-sulfamethoxazole and 6-mercaptopurine was greater in the intervention group. Self-efficacy and knowledge also increased in the intervention group compared with the control group. The intervention did not affect self-report measures of adherence, stress, control, or quality of life.The video-game intervention significantly improved treatment adherence and indicators of cancer-related self-efficacy and knowledge in adolescents and young adults who were undergoing cancer therapy. The findings support current efforts to develop effective video-game interventions for education and training in health care.

Children reared in unfavorable socioeconomic circumstances show increased susceptibility to the chronic diseases of aging when they reach the fifth and sixth decades of life. One mechanistic hypothesis for this phenomenon suggests that social adversity in early life programs biological systems in a manner that persists across decades and thereby accentuates vulnerability to disease. Here we examine the basic tenets of this hypothesis by performing genome-wide transcriptional profiling in healthy adults who were either low or high in socioeconomic status (SES) in early life. Among subjects with low early-life SES, there was significant up-regulation of genes bearing response elements for the CREB/ATF family of transcription factors that conveys adrenergic signals to leukocytes, and significant down-regulation of genes with response elements for the glucocorticoid receptor, which regulates the secretion of cortisol and transduces its antiinflammatory actions in the immune system. Subjects from low-SES backgrounds also showed increased output of cortisol in daily life, heightened expression of transcripts bearing response elements for NF-κB, and greater stimulated production of the proinflammatory cytokine interleukin 6. These disparities were independent of subjects' current SES, lifestyle practices, and perceived stress. Collectively, these data suggest that low early-life SES programs a defensive phenotype characterized by resistance to glucocorticoid signaling, which in turn facilitates exaggerated adrenocortical and inflammatory responses. Although these response patterns could serve adaptive functions during acute threats to well-being, over the long term they might exact an allostatic toll on the body that ultimately contributes to the chronic diseases of aging.

Inflammation is associated with increased risk of cardiovascular disorders, arthritis, diabetes mellitus, and mortality. The effects of sleep loss on the cellular and genomic mechanisms that contribute to inflammatory cytokine activity are not known.In 30 healthy adults, monocyte intracellular proinflammatory cytokine production was repeatedly assessed during the day across 3 baseline periods and after partial sleep deprivation (awake from 11 pm to 3 am). We analyzed the impact of sleep loss on transcription of proinflammatory cytokine genes and used DNA microarray analyses to characterize candidate transcription-control pathways that might mediate the effects of sleep loss on leukocyte gene expression.In the morning after a night of sleep loss, monocyte production of interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha was significantly greater compared with morning levels following uninterrupted sleep. In addition, sleep loss induced a more than 3-fold increase in transcription of interleukin 6 messenger RNA and a 2-fold increase in tumor necrosis factor alpha messenger RNA. Bioinformatics analyses suggested that the inflammatory response was mediated by the nuclear factor kappaB inflammatory signaling system as well as through classic hormone and growth factor response pathways.Sleep loss induces a functional alteration of the monocyte proinflammatory cytokine response. A modest amount of sleep loss also alters molecular processes that drive cellular immune activation and induce inflammatory cytokines; mapping the dynamics of sleep loss on molecular signaling pathways has implications for understanding the role of sleep in altering immune cell physiologic characteristics. Interventions that target sleep might constitute new strategies to constrain inflammation with effects on inflammatory disease risk.

Abstract Metastasis to distant tissues is the chief driver of breast cancer–related mortality, but little is known about the systemic physiologic dynamics that regulate this process. To investigate the role of neuroendocrine activation in cancer progression, we used in vivo bioluminescence imaging to track the development of metastasis in an orthotopic mouse model of breast cancer. Stress-induced neuroendocrine activation had a negligible effect on growth of the primary tumor but induced a 30-fold increase in metastasis to distant tissues including the lymph nodes and lung. These effects were mediated by β-adrenergic signaling, which increased the infiltration of CD11b+F4/80+ macrophages into primary tumor parenchyma and thereby induced a prometastatic gene expression signature accompanied by indications of M2 macrophage differentiation. Pharmacologic activation of β-adrenergic signaling induced similar effects, and treatment of stressed animals with the β-antagonist propranolol reversed the stress-induced macrophage infiltration and inhibited tumor spread to distant tissues. The effects of stress on distant metastasis were also inhibited by in vivo macrophage suppression using the CSF-1 receptor kinase inhibitor GW2580. These findings identify activation of the sympathetic nervous system as a novel neural regulator of breast cancer metastasis and suggest new strategies for antimetastatic therapies that target the β-adrenergic induction of prometastatic gene expression in primary breast cancers. Cancer Res; 70(18); 7042–52. ©2010 AACR.

Social environmental influences on human health are well established in the epidemiology literature, but their functional genomic mechanisms are unclear. The present study analyzed genome-wide transcriptional activity in people who chronically experienced high versus low levels of subjective social isolation (loneliness) to assess alterations in the activity of transcription control pathways that might contribute to increased adverse health outcomes in social isolates. DNA microarray analysis identified 209 genes that were differentially expressed in circulating leukocytes from 14 high- versus low-lonely individuals, including up-regulation of genes involved in immune activation, transcription control, and cell proliferation, and down-regulation of genes supporting mature B lymphocyte function and type I interferon response. Promoter-based bioinformatic analyses showed under-expression of genes bearing anti-inflammatory glucocorticoid response elements (GREs; p = 0.032) and over-expression of genes bearing response elements for pro-inflammatory NF-κB/Rel transcription factors (p = 0.011). This reciprocal shift in pro- and anti-inflammatory signaling was not attributable to differences in circulating cortisol levels, or to other demographic, psychological, or medical characteristics. Additional transcription control pathways showing differential activity in bioinformatic analyses included the CREB/ATF, JAK/STAT, IRF1, C/EBP, Oct, and GATA pathways. These data provide the first indication that human genome-wide transcriptional activity is altered in association with a social epidemiological risk factor. Impaired transcription of glucocorticoid response genes and increased activity of pro-inflammatory transcription control pathways provide a functional genomic explanation for elevated risk of inflammatory disease in individuals who experience chronically high levels of subjective social isolation.

Chronic stressors are known to increase vulnerability to medical illness, but the mechanisms underlying this phenomenon are poorly understood.To identify transcriptional control pathways that are modified by chronic stress, we conducted genomewide expression microarrays on familial caregivers of brain-cancer patients (n = 11) and matched control subjects (n = 10). Analyses were conducted on peripheral blood monocytes, which are cells that have the ability to initiate and maintain many inflammatory responses. Salivary cortisol was collected over the course of 3 days as volunteers went about normal activities.Caregivers' patterns of cortisol secretion were similar to those of matched control subjects. However, their monocytes showed diminished expression of transcripts bearing response elements for glucocorticoids, and heightened expression of transcripts with response elements for NF-kappaB, a key pro-inflammatory transcription factor. Caregivers also showed relative elevations in the inflammatory markers C-reactive protein and interleukin-1 receptor antagonist.These findings suggest that even in the absence of excess adrenocortical output, stress brings about functional resistance to glucocorticoids in monocytes, which enables activation of pro-inflammatory transcription control pathways. This persistent activation of inflammatory mechanisms may contribute to stress-related morbidity and mortality.

Lonely older adults have increased expression of pro-inflammatory genes as well as increased risk for morbidity and mortality. Previous behavioral treatments have attempted to reduce loneliness and its concomitant health risks, but have had limited success. The present study tested whether the 8-week Mindfulness-Based Stress Reduction (MBSR) program (compared to a Wait-List control group) reduces loneliness and downregulates loneliness-related pro-inflammatory gene expression in older adults (N = 40). Consistent with study predictions, mixed effect linear models indicated that the MBSR program reduced loneliness, compared to small increases in loneliness in the control group (treatment condition × time interaction: F(1,35) = 7.86, p = .008). Moreover, at baseline, there was an association between reported loneliness and upregulated pro-inflammatory NF-κB-related gene expression in circulating leukocytes, and MBSR downregulated this NF-κB-associated gene expression profile at post-treatment. Finally, there was a trend for MBSR to reduce C Reactive Protein (treatment condition × time interaction: (F(1,33) = 3.39, p = .075). This work provides an initial indication that MBSR may be a novel treatment approach for reducing loneliness and related pro-inflammatory gene expression in older adults.

OBJECTIVE: The authors sought to test the causal hypothesis that serotonergic function modulates aspects of the normal spectrum of individual differences in affective experience and social behavior in humans. METHOD: A selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), paroxetine, 20 mg/day (N=26), or placebo (N=25) was administered to normal volunteers in a double-blind manner for 4 weeks, and personality variables and social behavior were assessed at baseline and at weeks 1 and 4 of treatment. RESULTS: Relative to placebo, SSRI administration reduced focal indices of hostility through a more general decrease in negative affect, yet did not alter indices of positive affect. In addition, SSRI administration increased a behavioral index of social affiliation. Changes in both negative affect and affiliative behavior were significantly related to volunteers' plasma SSRI levels at the end of the experiment. CONCLUSIONS: Central serotonergic function may modulate a dimension of normal personality characterized by reduced negative affective experience and increased affiliative behavior. SSRI administration has significant and detectable effects on these measures even in the absence of baseline clinical depression or other psychopathology.

Significance Chronic exposure to adverse social environments is associated with increased risk of disease, and stress-related increases in the expression of proinflammatory genes appear to contribute to these effects. The present study identifies a biological mechanism of such effects in the ability of the sympathetic nervous system to up-regulate bone marrow production of immature, proinflammatory monocytes. These effects are mediated by β-adrenergic receptors and the myelopoietic growth factor GM-CSF, and suggest new targets for interventions to protect health in the context of chronic social stress.