In frontotemporal lobar degeneration (FTLD), pathological protein aggregation in specific brain regions is associated with declines in human-specialized social-emotional and language functions. In most patients, disease protein aggregates contain either TDP-43 (FTLD-TDP) or tau (FTLD-tau). Here, we explored whether FTLD-associated regional degeneration patterns relate to regional gene expression of human accelerated regions (HARs), conserved sequences that have undergone positive selection during recent human evolution. To this end, we used structural neuroimaging from patients with FTLD and human brain regional transcriptomic data from controls to identify genes expressed in FTLD-targeted brain regions. We then integrated primate comparative genomic data to test our hypothesis that FTLD targets brain regions linked to expression levels of recently evolved genes. In addition, we asked whether genes whose expression correlates with FTLD atrophy are enriched for genes that undergo cryptic splicing when TDP-43 function is impaired. We found that FTLD-TDP and FTLD-tau subtypes target brain regions with overlapping and distinct gene expression correlates, highlighting many genes linked to neuromodulatory functions. FTLD atrophy-correlated genes were strongly enriched for HARs. Atrophy-correlated genes in FTLD-TDP showed greater overlap with TDP-43 cryptic splicing genes and genes with more numerous TDP-43 binding sites compared with atrophy-correlated genes in FTLD-tau. Cryptic splicing genes were enriched for HAR genes, and vice versa, but this effect was due to the confounding influence of gene length. Analyses performed at the individual-patient level revealed that the expression of HAR genes and cryptically spliced genes within putative regions of disease onset differed across FTLD-TDP subtypes.

Technologies such as spatial transcriptomics offer unique opportunities to define the spatial organization of the mouse brain. We developed an unsupervised training scheme and novel transformer-based deep learning architecture to detect spatial domains in mouse whole-brain spatial transcriptomics data. Our model learns local representations of molecular and cellular statistical patterns. These local representations can be clustered to identify spatial domains within the brain from coarse to fine-grained. Discovered domains are spatially regular, even with several hundreds of spatial clusters. They are also consistent with existing anatomical ontologies such as the Allen Mouse Brain Common Coordinate Framework version 3 (CCFv31) and can be visually interpreted at the cell type or transcript level. We demonstrate our method can be used to identify previously uncatalogued subregions, such as in the midbrain, where we uncover gradients of inhibitory neuron complexity and abundance. We apply our method to a separate multi-animal whole-brain spatial transcriptomic dataset and observe that inclusion of both sagittal and coronal tissue slices in region identification improves correspondence of spatial domains to CCF.

A central goal of systems neuroscience is to determine the functional-anatomical basis of brain-wide activity dynamics. While brain activity patterns appear to be low-dimensional and guided by spatial gradients, the set of gradients remains provisional and their mode of interaction is unclear. Here we applied deep learning-based dimensionality reduction to task-free fMRI images to derive an intrinsic latent space of human brain activity. Each dimension represented a discrete, dynamically fluctuating spatial activity gradient. The principal dimension was a novel unipolar sensory-association gradient underlying the global signal. A small set of gradients appeared to underlie key functional connectomics phenomena. Different task activation patterns were generated by gradients adopting task-specific configurations. Dynamical systems modelling revealed that gradients interact via state-specific coupling parameters, allowing accurate forecasts and simulations of task-specific brain activity. Together, these findings indicate that a small set of dynamic, interacting gradients create the repertoire of possible brain activity states.

Abstract The rapid growth of large-scale spatial gene expression data demands efficient and reliable computational tools to extract major trends of gene expression in their native spatial context. Here, we used stability-driven unsupervised learning (i.e. staNMF) to identify principal patterns (PPs) of 3D gene expression profiles and understand spatial gene distribution and anatomical localization at the whole mouse brain level. Our subsequent spatial correlation analysis systematically compared the PPs to known anatomical regions and ontology from the Allen Mouse Brain Atlas using spatial neighborhoods. We demonstrate that our stable and spatially coherent PPs, whose linear combinations accurately approximate the spatial gene data, are highly correlated with combinations of expert-annotated brain regions. These PPs yield a new brain ontology based purely on spatial gene expression. Our PP identification approach outperforms principal component analysis (PCA) and typical clustering algorithms on the same task. Moreover, we show that the stable PPs reveal marked regional imbalance of brainwide genetic architecture, leading to region-specific marker genes and gene co-expression networks. Our findings highlight the advantages of stability-driven machine learning for plausible biological discovery from dense spatial gene expression data that are infeasible by conventional manual approaches.

Cognitive deficits in Alzheimer9s disease (AD) and frontotemporal dementia (FTD) result from atrophy and altered functional connectivity. However, it is unclear how atrophy and functional connectivity disruptions relate across dementia subtypes and stages. We addressed this question using structural and functional MRI from 221 patients with AD (n=82), behavioral variant FTD (n=41), corticobasal syndrome (n=27), nonfluent (n=34) and semantic (n=37) variant primary progressive aphasia, and 100 cognitively normal individuals. Using partial least squares regression, we identified three principal structure-function components. The first component showed cumulative atrophy correlating with primary cortical hypo-connectivity and subcortical/fronto-parietal association cortical hyper-connectivity. The second and third components linked focal syndrome-specific atrophy patterns to peri-lesional hypo-connectivity and distal hyper-connectivity. Structural and functional component scores collectively predicted global and domain-specific cognitive deficits. Anatomically, functional connectivity decreases and increases reflected alterations in specific brain activity gradients. Eigenmode analysis identified temporal phase and amplitude disruptions as a potential explanation for atrophy-driven functional connectivity changes.

Abstract Whether activity in the autonomic nervous system differs during distinct emotions remains controversial. We obtained continuous multichannel recordings of autonomic nervous system activity in healthy adults during a video-based emotional reactivity task. Dimensionality reduction revealed five principal components in the autonomic time series data, and these modes of covariation differentiated periods of baseline from those of video-viewing. Unsupervised clustering of the principal component time series data uncovered separable autonomic states that distinguished among the five emotion-inducing trials. These autonomic states were also detected in baseline physiology but were intermittent and of smaller magnitude. Our results suggest the autonomic nervous system assembles dynamic activity patterns during emotions that are similar across people and are present even during undirected moments of rest. One Sentence Summary Dynamic autonomic patterns distinguish among emotions and are evident in resting physiology.