XJ
Xianli Jiang
Author with expertise in Ribosome Structure and Translation Mechanisms
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
5
(80% Open Access)
Cited by:
3
h-index:
14
/
i10-index:
14
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

CD28 costimulation augments CAR signaling in NK cells via the LCK/CD3Z/ZAP70 signaling axis

Sunil Acharya et al.Jun 20, 2024
+44
M
R
S
Abstract Multiple factors in the design of a chimeric antigen receptor (CAR) influence CAR T-cell activity, with costimulatory signals being a key component. Yet, the impact of costimulatory domains on the downstream signaling and subsequent functionality of CAR-engineered natural killer (NK) cells remains largely unexplored. Here, we evaluated the impact of various costimulatory domains on CAR-NK cell activity, using a CD70-targeting CAR. We found that CD28, a costimulatory molecule not inherently present in mature NK cells, significantly enhanced the antitumor efficacy and long-term cytotoxicity of CAR-NK cells both in vitro and in multiple xenograft models of hematologic and solid tumors. Mechanistically, we showed that CD28 linked to CD3Z creates a platform that recruits critical kinases, such as LCK and ZAP70, initiating a signaling cascade that enhances CAR-NK cell function. Our study provides insights into how CD28 costimulation enhances CAR-NK cell function and supports its incorporation in NK-based CARs for cancer immunotherapy.
0
Citation2
0
Save
5

VanRS and CroRS cross-talk revealed by coevolutionary modeling regulates antibiotic resistance in VanA-type vancomycin-resistant Enterococcus faecalis

Xianli Jiang et al.May 5, 2022
+3
C
U
X
Abstract Enterococcus faecalis is an opportunistic pathogen that can cause bacteremia and endocarditis. Previous studies have shown that concurrent treatment with cephalosporin and vancomycin antibiotics exhibit synergy in vancomycin-resistant E. faecalis to render the bacterium susceptible to antibiotic treatment whereas treatment with each antibiotic separately was not successful. Proteins responsible for mediating vancomycin and cephalosporin resistance are classified as two-component systems (TCS). TCS consist of a histidine kinase that phosphorylates a response regulator after environmental activation. These signaling networks have been shown to exhibit cross-talk interactions, and through direct coupling analysis, we identify encoded specificity between vancomycin resistance TCS, which are horizontally acquired, and cephalosporin resistance TCS, which are endogenous to E. faecalis . To verify cross-talk between these pathways is responsible for vancomycin and cephalosporin synergy, we use RNA-Seq to identify differentially expressed genes in VanA- and VanB-type vancomycin resistant enterococci after treatment with the cephalosporin antibiotic, ceftriaxone, and also with vancomycin. We find that cross-talk between VanS A and CroR in strain HIP11704 may be responsible for synergy, demonstrating that horizontally acquired TCS can have large impacts on pre-existing signaling networks. The presence of encoded specificity between exogenous TCS and endogenous TCS show that the systems co-evolve, and cross-talk between these systems may be exploited to engineer genetic elements that disrupt antibiotic resistance TCS pathways. Author Summary Bacteria may transmit genetic elements to other bacteria through the process known as horizontal gene transfer. In some enterococci, vancomycin resistance genes are acquired this way. Proteins encoded within the bacterial genome can interact with proteins acquired through horizontal gene transfer. The interaction that occurs between proteins VanS A and VanR A is known to mediate vancomycin antibiotic resistance in VanA-type vancomycin resistant enterococci (VRE), and the interaction between proteins CroS and CroR is an important pathway in cephalosporin antibiotic resistance. We show that the VanS A , which is obtained through horizontal gene transfer, inhibits CroR under treatment with antibiotics vancomycin and ceftriaxone. This interaction is responsible for the observed synergy between vancomycin and ceftriaxone in VanA-type VREs. These findings demonstrate how horizontally acquired genes may produce proteins that interrupt known protein interactions, including antibiotic resistance signaling pathways in bacteria. Furthermore, the specific mechanism found for VanA-type VREs provides a basis for engineering of horizontally acquired proteins that disrupt antibiotic resistance pathways.
5
Citation1
0
Save
4

An interpretable ML model to characterize patient-specific HLA-I antigen presentation

Shaoheng Liang et al.Mar 13, 2023
+5
Y
X
S
Personalized immunotherapy holds the promise of revolutionizing cancer prevention and treatment. However, selecting HLA-bound peptide targets that are specific to patient tumors has been challenging due to a lack of patient-specific antigen presentation models. Here, we present epiNB, a white-box, positive-example-only, semi-supervised method based on Naïve Bayes formulation, with information content-based feature selection, to achieve accurate modeling using Mass Spectrometry data eluted from mono-allelic cell lines and patient-derived cell lines. In addition to achieving state-of-the-art accuracy, epiNB yields novel insights into the structural properties, such as interactions of peptide positions, that appear important for modeling personalized, tumor-specific antigen presentation. epiNB uses substantially less parameters than neural networks, does not require hyperparameter tweaking and can efficiently train and run on our web portal (https://epinbweb.streamlit.app/) or a regular PC/laptop, making it easily applicable in translational settings.
0

Elucidating immune-related gene transcriptional programs via factorization of large-scale RNA-profiles

Shasha He et al.May 14, 2024
+16
M
Z
S
Recent developments in immunotherapy, including immune checkpoint blockade (ICB) and adoptive cell therapy, have encountered challenges such as immune-related adverse events and resistance, especially in solid tumors. To advance the field, a deeper understanding of the molecular mechanisms behind treatment responses and resistance is essential. However, the lack of functionally characterized immune-related gene sets has limited data-driven immunological research. To address this gap, we adopted non-negative matrix factorization on 83 human bulk RNA-seq datasets and constructed 28 immune-specific gene sets. After rigorous immunologist-led manual annotations and orthogonal validations across immunological contexts and functional omics data, we demonstrated that these gene sets can be applied to refine pan-cancer immune subtypes, improve ICB response prediction and functionally annotate spatial transcriptomic data. These functional gene sets, informing diverse immune states, will advance our understanding of immunology and cancer research.
8

Computational Compensatory Mutation Discovery Approach: Predicting a PARP1 Variant Rescue Mutation

Krithika Ravishankar et al.Nov 21, 2021
+2
E
X
K
Abstract The prediction of protein mutations that affect function may be exploited for multiple uses. In the context of disease variants, the prediction of compensatory mutations that reestablish functional phenotypes could aid in the development of genetic therapies. In this work, we present an integrated approach that combines coevolutionary analysis and molecular dynamics (MD) simulations to discover functional compensatory mutations. This approach is employed to investigate possible rescue mutations of a poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) variant, PARP1 V762A, associated with lung cancer and follicular lymphoma. MD simulations show PARP1 V762A exhibits noticeable changes in structural and dynamical behavior compared with wild type PARP1. Our integrated approach predicts A755E as a possible compensatory mutation based on coevolutionary information, and molecular simulations indicate that the PARP1 A755E/V762A double mutant exhibits similar structural and dynamical behavior to WT PARP1. Our methodology can be broadly applied to a large number of systems where single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been identified as connected to disease and can shed light on the biophysical effects of such changes as well as provide a way to discover potential mutants that could restore wild type-like functionality. This can in turn be further utilized in the design of molecular therapeutics that aim to mimic such compensatory effect. Significance Statement Discovering protein mutations with desired phenotypes can be challenging due to its combinatorial nature. Herein we employ a methodology combining gene SNP association to disease, direct coupling analysis and molecular dynamics simulations to systematically predict rescue mutations. Our workflow identifies A755E as a potential rescue for the PARP1 V762A mutation, which has been associated with cancer. This methodology is general and can be applied broadly.