The highly complex structure of the human brain is strongly shaped by genetic influences. Subcortical brain regions form circuits with cortical areas to coordinate movement, learning, memory and motivation, and altered circuits can lead to abnormal behaviour and disease. To investigate how common genetic variants affect the structure of these brain regions, here we conduct genome-wide association studies of the volumes of seven subcortical regions and the intracranial volume derived from magnetic resonance images of 30,717 individuals from 50 cohorts. We identify five novel genetic variants influencing the volumes of the putamen and caudate nucleus. We also find stronger evidence for three loci with previously established influences on hippocampal volume and intracranial volume. These variants show specific volumetric effects on brain structures rather than global effects across structures. The strongest effects were found for the putamen, where a novel intergenic locus with replicable influence on volume (rs945270; P = 1.08 × 10(-33); 0.52% variance explained) showed evidence of altering the expression of the KTN1 gene in both brain and blood tissue. Variants influencing putamen volume clustered near developmental genes that regulate apoptosis, axon guidance and vesicle transport. Identification of these genetic variants provides insight into the causes of variability in human brain development, and may help to determine mechanisms of neuropsychiatric dysfunction.

The Global Parkinson's Genetics Program (GP2) will genotype over 150,000 participants from around the world, and integrate genetic and clinical data for use in large-scale analyses to dramatically expand our understanding of the genetic architecture of PD. This report details the workflow for cohort integration into the complex arm of GP2, and together with our outline of the monogenic hub in a companion paper, provides a generalizable blueprint for establishing large scale collaborative research consortia.

Abstract Chronic pain (CP) is a leading cause of disability worldwide with complex aetiologies that remain elusive. Here we addressed this issue by performing a GWAS on a large UK Biobank sample (N=188,352 cases & N=69,627 controls) which identified two independent loci associated with CP near ADAMTS6 and LEMD2 . Gene-based tests revealed additional CP-associated genes ( DCAKD, NMT1, MLN, IP6K3 ). Across 1328 complex traits, 548 (41%) were genetically correlated with CP, of which 175 (13%) showed genetic causal relationships using the latent causal variable approach and Mendelian randomization. In particular, major depressive disorder, anxiety, smoking, body fat & BMI were found to increase the risk of CP, whereas diet, walking for pleasure & higher educational attainment were associated with a reduced risk (i.e., protective effect). This data-driven hypothesis-free approach has uncovered several specific risk factors that warrant further examination in longitudinal trials to help deliver effective early screening & management strategies for CP.

Abstract Most genome-wide association studies (GWAS) of major depression (MD) have been conducted in samples of European ancestry. Here we report a multi-ancestry GWAS of MD, adding data from 21 studies with 88,316 MD cases and 902,757 controls to previously reported data from individuals of European ancestry. This includes samples of African (36% of effective sample size), East Asian (26%) and South Asian (6%) ancestry and Hispanic/Latinx participants (32%). The multi-ancestry GWAS identified 190 significantly associated loci, 53 of them novel. For previously reported loci from GWAS in European ancestry the power-adjusted transferability ratio was 0.6 in the Hispanic/Latinx group and 0.3 in each of the other groups. Fine-mapping benefited from additional sample diversity: the number of credible sets with ≤5 variants increased from 3 to 12. A transcriptome-wide association study identified 354 significantly associated genes, 205 of them novel. Mendelian Randomisation showed a bidirectional relationship with BMI exclusively in samples of European ancestry. This first multi-ancestry GWAS of MD demonstrates the importance of large diverse samples for the identification of target genes and putative mechanisms.

Objective To introduce MexOMICS, a Mexican Consortium focused on establishing electronic databases to collect, cross-reference, and share health-related and omics data on the Mexican population. Methods Since 2019, the MexOMICS Consortium has established three electronic-based registries: the Mexican Twin Registry (TwinsMX), Mexican Lupus Registry (LupusRGMX), and the Mexican Parkinson's Research Network (MEX-PD), designed and implemented using the Research Electronic Data Capture web-based application. Participants were enrolled through voluntary participation and on-site engagement with medical specialists. We also acquired DNA samples and Magnetic Resonance Imaging scans in subsets of participants. Results The registries have successfully enrolled a large number of participants from a variety of regions within Mexico: TwinsMX ( n = 2,915), LupusRGMX ( n = 1,761) and MEX-PD ( n = 750). In addition to sociodemographic, psychosocial, and clinical data, MexOMICS has collected DNA samples to study the genetic biomarkers across the three registries. Cognitive function has been assessed with the Montreal Cognitive Assessment in a subset of 376 MEX-PD participants. Furthermore, a subset of 267 twins have participated in cognitive evaluations with the Creyos platform and in MRI sessions acquiring structural, functional, and spectroscopy brain imaging; comparable evaluations are planned for LupusRGMX and MEX-PD. Conclusions The MexOMICS registries offer a valuable repository of information concerning the potential interplay of genetic and environmental factors in health conditions among the Mexican population.

Abstract Genome-wide association studies have identified more than 220 loci associated with breast cancer susceptibility. A major challenge is now to identify the effector genes with plausible functions in the context of breast cancer risk. We have previously performed pooled CRISPR screens to identify target genes at risk loci that drive cancer hallmarks including proliferation or modulating DNA damage response. We now extend these screens to identify genes involved in response to cytotoxic T lymphocyte (CTL) killing. We performed knockout and inhibition screens to identify genes that affect the response of the MCF7 human breast cancer cell line to CTL killing in an in vitro co-culture system. We identified 33 candidate risk genes associated with resistance or sensitisation to T cell-mediated killing. Using single gene perturbation, we showed that deletion of candidate risk genes IRF1, ATF7IP, CCDC170 and CASP8 induced resistance, while ablation of CFLAR, CREBBP , and PRMT7 sensitized cells to CTL killing. We used reporter assays to show that the risk-associated alleles at rs736801 and rs3769821 reduced transactivation of the IRF1 and CASP8 promoters, respectively. We showed that pharmacological inhibition of PRMT7 rendered breast cells sensitive to CTL killing and PRMT7 levels were negatively correlated with CD8+ infiltration and patient survival in luminal A breast cancer patient cohorts. Our results demonstrate that phenotypic pooled CRISPR screens are a useful approach for high throughput functional follow-up of GWAS findings, identifying genes which alter immune responses to breast cancer which offer opportunities to enhance immunotherapy.

ABSTRACT Background Premutation alleles of the FMR1 X‐linked gene containing CGG repeat expansions ranging from 55 to 200 are associated with diverse late‐onset neurological involvements, including most severe disorder termed Fragile X‐associated Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS). It is intriguing that at least one‐third of male, and a much lower than predicted from the X‐linkage proportion of female carriers are free of this syndrome. This suggests the existence of secondary genetic factors modifying the risk of neurological involvements in these carriers. Considering the occasional presence of parkinsonian features in FXTAS, we explored the possibility that the Parkinson's Disease Polygenic Risk Score (PD PRS) is related to the occurrence of FXTAS or less severe neurological involvements, in premutation carriers. Methods The Genome‐wide SNP genotyping and clinical data on neurological status were obtained from 250 unrelated affected and non‐affected male and female adult carriers of the premutation. The medians for the Parkinson’s Disease Polygenic Risk Score (PD PRS) were compared between the groups of asymptomatic and neurologically affected carriers, and the association of PD PRS with neurological involvement in context with the other known risk factors was explored by fitting univariate and multiple logistic regression models. Results There was a significant difference between the medians from the asymptomatic versus neurologically affected (FXTAS+) groups ( p = 0.009). The FXTAS+ status was significantly associated with age at testing ( p < 0.001), gender ( p = 0.026), and with PD PRS ( p = 0.021). The contribution of PD PRS remained significant after adjusting for age and gender ( p = 0.044). Conclusions We have obtained the first evidence for the relationship between PD PRS and the risk of FXTAS or lesser neurological involvements in the FMR1 premutation carriers. This suggests the role of Parkinson's disease polygenic variants as genetic modifiers of the risk of late onset neurological changes in these carriers.