This study uses a new analysis method for magnetoencephalography measurements of the human brain to show brain-wide and frequency-specific functional coupling of spontaneous oscillatory activities during resting state. Little is known about the brain-wide correlation of electrophysiological signals. We found that spontaneous oscillatory neuronal activity exhibited frequency-specific spatial correlation structure in the human brain. We developed an analysis approach that discounts spurious correlation of signal power caused by the limited spatial resolution of electrophysiological measures. We applied this approach to source estimates of spontaneous neuronal activity reconstructed from magnetoencephalography. Overall, correlation of power across cortical regions was strongest in the alpha to beta frequency range (8–32 Hz) and correlation patterns depended on the underlying oscillation frequency. Global hubs resided in the medial temporal lobe in the theta frequency range (4–6 Hz), in lateral parietal areas in the alpha to beta frequency range (8–23 Hz) and in sensorimotor areas for higher frequencies (32–45 Hz). Our data suggest that interactions in various large-scale cortical networks may be reflected in frequency-specific power envelope correlations.

Summary

 Normal brain function requires the dynamic interaction of functionally specialized but widely distributed cortical regions. Long-range synchronization of oscillatory signals has been suggested to mediate these interactions within large-scale cortical networks, but direct evidence is sparse. Here we show that oscillatory synchronization is organized in such large-scale networks. We implemented an analysis approach that allows for imaging synchronized cortical networks and applied this technique to EEG recordings in humans. We identified two networks: beta-band synchronization (∼20 Hz) in a fronto-parieto-occipital network and gamma-band synchronization (∼80 Hz) in a centro-temporal network. Strong perceptual correlates support their functional relevance: the strength of synchronization within these networks predicted the subjects' percept of an ambiguous audiovisual stimulus as well as the integration of auditory and visual information. Our results provide evidence that oscillatory neuronal synchronization mediates neuronal communication within frequency-specific, large-scale cortical networks.

Correlations in spontaneous brain activity provide powerful access to large-scale organizational principles of the CNS. However, making inferences about cognitive processes requires a detailed understanding of the link between these couplings and the structural integrity of the CNS. We studied the impact of multiple sclerosis, which leads to the severe disintegration of the central white matter, on functional connectivity patterns in spontaneous cortical activity. Using a data driven approach based on the strength of a salient pattern of cognitive pathology, we identified distinct networks that exhibit increases in functional connectivity despite the presence of strong and diffuse reductions of the central white-matter integrity. The default mode network emerged as a core target of these connectivity modulations, showing enhanced functional coupling in bilateral inferior parietal cortex, posterior cingulate, and medial prefrontal cortex. These findings imply a complex and diverging relation of anatomical and functional connectivity in early multiple sclerosis and, thus, add an important observation for understanding how cognitive abilities and CNS integrity may be reflected in the intrinsic covariance of functional signals.

Abstract Electroencephalography (EEG) has a long history as a clinical tool to study brain function, and its potential to derive biomarkers for various applications is far from exhausted. Machine learning (ML) can guide future innovation by harnessing the wealth of complex EEG signals to isolate relevant brain activity. Yet, ML studies in EEG tend to ignore physiological artifacts, which may cause problems for deriving biomarkers specific to the central nervous system (CNS). We present a framework for conceptualizing machine learning from CNS versus peripheral signals measured with EEG. A common signal representation across the frequency spectrum based on Morlet wavelets allowed us to define traditional brain activity features (e.g. log power) and alternative inputs used by state-of-the-art ML approaches (covariance matrices). Using more than 2600 EEG recordings from large public databases (TUAB, TDBRAIN), we studied the impact of peripheral signals and artifact removal techniques on ML models in exemplary age and sex prediction analyses. Across benchmarks, basic artifact rejection improved model performance whereas further removal of peripheral signals using ICA decreased performance. Our analyses revealed that peripheral signals enable age and sex prediction. However, they explained only a fraction of the performance provided by brain signals. We show that brain signals and body signals, both reflected in the EEG, allow for prediction of personal characteristics. While these results may depend on specific prediction problems, our work suggests that great care is needed to separate these signals when the goal is to develop CNS-specific biomarkers using ML.

Abstract Angelman syndrome (AS) is a severe neurodevelopmental disorder caused by the loss of neuronal E3 ligase UBE3A with no available treatment. Restoring UBE3A levels via downregulation of the paternally cis-acting long non-coding antisense transcript (UBE3A-ATS) is a potential disease modifying. Developing molecules targeting human UBE3A-ATS is challenging because it is expressed only in neurons and lacks animal species sequence conservation. To overcome this, we performed a library screen of locked-nucleic acid (LNA)-modified antisense oligonucleotides (ASOs) on AS patient-derived neurons, identifying initial sequences. Further optimization led to the identification of the ASO, RO7248824, which selectively and potently reduces UBE3A-ATS, while concomitantly upregulating the UBE3A mRNA and protein. These properties held true in both human AS patient- and neurotypical-, as well as cynomolgus monkey-derived neurons. In vivo use of tool molecules in wild-type (WT) and AS Ube3am-/p+ mice, revealed a steep relationship between UBE3A-ATS knock-down and UBE3A mRNA/protein upregulation, whereby an almost 90% downregulation was needed to achieve a 50% upregulation, respectively. This relationship was confirmed in cynomolgus monkeys. Whereby, repeated lumbar intrathecal administrations of RO7248824 was well tolerated without adverse in-life effects or tissue pathology and produced a robust, long lasting (up to 3 months) paternal reactivation of UBE3A mRNA/protein across key monkey brain regions. Our results demonstrate that AS human pluripotent stem cell neurons serve as an excellent translational tool and furthermore LNA-modified ASOs exhibit excellent drug-like properties. Sustained efficacy translated to infrequent, intrathecal dosing and serves as the basis for the ongoing clinical development of RO7248824 for AS. Graphical Abstract Graphical abstract. From AS patient blood to a neuronal screen, identifies clinical ASO with excellent in vivo properties. ( 1 ) Patients were recruited. ( 2 ) Whereby blood was reprogrammed into hIPSC and subsequently differentiated into neurons. ( 3 ) ASOs were designed and screened on human neurons to downregulate the UBE3A-ATS likely via directed RNase H Cleavage of Nascent Transcripts. ( 4a ) RO7248824 was identified that potently and selective reduces UBE3A-ATS, concomitantly with upregulating the UBE3A sense transcript and protein which was used for in vitro pk/pd. ( 4b ) In parallel tool murine ASO were used demonstrate in vivo POC.(5) Pivotal nonhuman primate studies to monitor safety and predict the human dose. (6) RO7248824 is in AS clinical trial . One Sentence Summary From angelman syndrome human neuron screen to cynomolgus monkey proof of concept identifies the clinical molecule RO7248824

BackgroundElectroencephalography (EEG) has a long history as a clinical tool to study brain function, and its potential to derive biomarkers for various applications is far from exhausted. Machine learning (ML) can guide future innovation by harnessing the wealth of complex EEG signals to isolate relevant brain activity. Yet, ML studies in EEG tend to ignore physiological artefacts, which may cause problems for deriving biomarkers specific to the central nervous system (CNS).MethodsWe present a framework for conceptualising machine learning from CNS versus peripheral signals measured with EEG. A signal representation based on Morlet wavelets allowed us to define traditional brain activity features (e.g. log power) and alternative inputs used by state-of-the-art ML approaches based on covariance matrices. Using more than 2600 EEG recordings from large public databases (TUAB, TDBRAIN), we studied the impact of peripheral signals and artefact removal techniques on ML models in age and sex prediction analyses.FindingsAcross benchmarks, basic artefact rejection improved model performance, whereas further removal of peripheral signals using ICA decreased performance. Our analyses revealed that peripheral signals enable age and sex prediction. However, they explained only a fraction of the performance provided by brain signals.InterpretationWe show that brain signals and body signals, both present in the EEG, allow for prediction of personal characteristics. While these results may depend on specific applications, our work suggests that great care is needed to separate these signals when the goal is to develop CNS-specific biomarkers using ML.FundingAll authors have been working for F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Application of metabolic magnetic resonance imaging measures such as cerebral blood flow in translational medicine is limited by the unknown link of observed alterations to specific neurophysiological processes. In particular, the sensitivity of cerebral blood flow to activity changes in specific neurotransmitter systems remains unclear. We address this question by probing cerebral blood flow in healthy volunteers using seven established drugs with known dopaminergic, serotonergic, glutamatergic and GABAergic mechanisms of action. We use a novel framework aimed at disentangling the observed effects to contribution from underlying neurotransmitter systems. We find for all evaluated compounds a reliable spatial link of respective cerebral blood flow changes with underlying neurotransmitter receptor densities corresponding to their primary mechanisms of action. The strength of these associations with receptor density is mediated by respective drug affinities. These findings suggest that cerebral blood flow is a sensitive brain-wide in-vivo assay of metabolic demands across a variety of neurotransmitter systems in humans.

Despite the high clinical burden little is known about pathophysiology underlying autism spectrum disorder (ASD). Recent resting state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) studies have found atypical synchronization of brain activity in ASD. However, no consensus has been reached on the nature and clinical relevance of these alterations. Here we address these questions in the most comprehensive, large-scale effort to date comprising evaluation of four large ASD cohorts. We followed a strict exploration and replication procedure to identify core rs-fMRI functional connectivity (degree centrality) alterations associated with ASD as compared to typically developing (TD) controls (ASD: N=841, TD: N=984). We then tested for associations of these imaging phenotypes with clinical and demographic factors such as age, sex, medication status and clinical symptom severity. We find reproducible patterns of ASD-associated functional hyper- and hypo-connectivity with hypo-connectivity being primarily restricted to sensory-motor regions and hyper-connectivity hubs being predominately located in prefrontal and parietal cortices. We establish shifts in between-network connectivity from outside to within the identified regions as a key driver of these abnormalities. The magnitude of these alterations is linked to core ASD symptoms related to communication and social interaction and is not affected by age, sex or medication status. The identified brain functional alterations provide a reproducible pathophysiological phenotype underlying the diagnosis of ASD reconciling previous divergent findings. The large effect sizes in standardized cohorts and the link to clinical symptoms emphasize the importance of the identified imaging alterations as potential treatment and stratification biomarkers for ASD.

Numerous theories link consciousness to informationally rich, complex neural dynamics. This idea is challenged by the observation that children with Angelman syndrome (AS), while fully conscious, display a hypersynchronous electroencephalogram (EEG) phenotype typical of information-poor dynamics associated with unconsciousness. If informational complexity theories are correct, then sufficiently complex dynamics must still exist during wakefulness and exceed that observed in sleep despite pathological delta (1 - 4 Hz) rhythms in children with AS. As characterized by multiscale metrics, EEGs from 35 children with AS feature significantly greater complexity during wakefulness compared with sleep, even when comparing the most pathological segments of wakeful EEG to the segments of sleep EEG least likely to contain conscious experiences, and when factoring out delta power differences across states. These findings support theories linking consciousness with complexity and warn against reverse inferring an absence of consciousness solely on the basis of clinical readings of EEG.

Synchronized neuronal population activity in the gamma-frequency range (> 30 Hz) correlates with the bottom-up drive of various visual features. It has been hypothesized that gamma-band synchronization enhances the gain of neuronal representations, yet evidence remains sparse. We tested a critical prediction of the gain hypothesis, which is that features that drive synchronized gamma-band activity interact super-linearly. To test this prediction, we employed whole-head magnetencephalography (MEG) in human subjects and investigated if the strength of visual motion (motion coherence) and luminance contrast interact in driving gamma-band activity in visual cortex. We found that gamma-band activity (64 to 128 Hz) monotonically increased with coherence and contrast while lower frequency activity (8 to 32 Hz) decreased with both features. Furthermore, as predicted for a gain mechanism, we found a multiplicative interaction between motion coherence and contrast in their joint drive of gamma-band activity. The lower frequency activity did not show such an interaction. Our findings provide evidence, that gamma-band activity acts as a cortical gain mechanism that nonlinearly combines the bottom-up drive of different visual features in support of visually guided behavior.