Dilated cardiomyopathy and hypertrophic cardiomyopathy arise from mutations in many genes. TTN, the gene encoding the sarcomere protein titin, has been insufficiently analyzed for cardiomyopathy mutations because of its enormous size.

Substantial progress has been made recently in understanding the genetic basis of cardiomyopathy. Cardiomyopathies with known genetic cause include hypertrophic (HCM), dilated (DCM), restrictive (RCM), arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy (ARVD/C) and left ventricular noncompaction (LVNC). HCM, DCM, and RCM have been recognized as distinct clinical entities for decades, whereas ARVD/C and LVNC are relative newcomers to the field. Hence the clinical and genetic knowledge for each cardiomyopathy varies, as do the recommendations and strength of evidence. Substantial progress has been made recently in understanding the genetic basis of cardiomyopathy. Cardiomyopathies with known genetic cause include hypertrophic (HCM), dilated (DCM), restrictive (RCM), arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy (ARVD/C) and left ventricular noncompaction (LVNC). HCM, DCM, and RCM have been recognized as distinct clinical entities for decades, whereas ARVD/C and LVNC are relative newcomers to the field. Hence the clinical and genetic knowledge for each cardiomyopathy varies, as do the recommendations and strength of evidence. The evidence indicating that HCM has a genetic basis is extensive: HCM is now understood largely to be a genetic disease of contractile proteins, although less commonly, infiltrative etiologies may also be causative (Table 1). The evidence supporting a genetic basis for DCM, after other more common causes have been excluded (eg, ischemic disease, hypothyroidism, cardiotoxic agents such as Adriamycin), is now substantial for familial dilated cardiomyopathy (FDC), where FDC is defined as DCM of unknown cause in 2 or more closely related family members (Table 2). However, whether sporadic DCM has a genetic basis remains an open question, especially when detectable familial disease has been clinically excluded by testing closely related family members. Thus, although some recommendations formulated for the genetic evaluation of cardiomyopathy, such as the need for family history, apply to all entities, other recommendations must be tailored to account for these differences. This is particularly relevant as these guidelines use the generic term “cardiomyopathy” to imply possible familial or genetic cause, assuming that all other detectable causes of cardiomyopathy have been ruled out. This is particularly relevant for DCM where multiple nongenetic causes are possible as noted previously.Table 1Genetic Causes of Hypertrophic CardiomyopathyGene∗Genes within each category are ordered by publication.ProteinOMIM†OMIM is Online Mendelian Inheritance in Man (accessed via http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim).Frequency, Familial‡Rare denotes a frequency usually <1%.Frequency, Sporadic†OMIM is Online Mendelian Inheritance in Man (accessed via http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim).CommentsSelected ReferencesAutosomal Dominant Hypertrophic Cardiomyopathy: Genes Encoding Sarcomeric Proteins MYH7β-myosin heavy chain16076030%–40%30%–40%Wide age range; severe LVH; heart failure, SCD11Van Driest S.L. Vasile V.C. Ommen S.R. Will M.L. Tajik A.J. Gersh B.J. et al.Myosin binding protein C mutations and compound heterozygosity in hypertrophic cardiomyopathy.J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 1903-1910Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (212) Google Scholar, 12Richard P. Charron P. Carrier L. Ledeuil C. Cheav T. Pichereau C. et al.Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy.Circulation. 2003; 107: 2227-2232Crossref PubMed Scopus (576) Google Scholar, 38Geisterfer-Lowrance A. Kass S. Tanigawa G. Vosberg H. McKenna W. Seidman C. et al.A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: a beta cardiac myosin heavy chain gene missense mutation.Cell. 1990; 62: 999-1006Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (591) Google Scholar, 39Van Driest S.L. Ommen S.R. Tajik A.J. Gersh B.J. Ackerman M.J. Yield of genetic testing in hypertrophic cardiomyopathy.Mayo Clin Proc. 2005; 80: 739-744Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Google Scholar MYBPC3Myosin-binding protein C60095830%–40%30%–40%Usually milder disease, although can be severe; some older onset11Van Driest S.L. Vasile V.C. Ommen S.R. Will M.L. Tajik A.J. Gersh B.J. et al.Myosin binding protein C mutations and compound heterozygosity in hypertrophic cardiomyopathy.J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 1903-1910Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (212) Google Scholar, 12Richard P. Charron P. Carrier L. Ledeuil C. Cheav T. Pichereau C. et al.Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy.Circulation. 2003; 107: 2227-2232Crossref PubMed Scopus (576) Google Scholar, 39Van Driest S.L. Ommen S.R. Tajik A.J. Gersh B.J. Ackerman M.J. Yield of genetic testing in hypertrophic cardiomyopathy.Mayo Clin Proc. 2005; 80: 739-744Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Google Scholar, 40Watkins H. Conner D. Thierfelder L. Jarcho J. MacRae C. McKenna W. et al.Mutations in the cardiac myosin binding protein-C gene on chromosome 11 cause familial hypertrophic cardiomyopathy.Nat Genet. 1995; 11: 434-437Crossref PubMed Google Scholar TNNT2Cardiac troponin T19104510%–20%10%–15%Mild LVH; SCD more common11Van Driest S.L. Vasile V.C. Ommen S.R. Will M.L. Tajik A.J. Gersh B.J. et al.Myosin binding protein C mutations and compound heterozygosity in hypertrophic cardiomyopathy.J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 1903-1910Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (212) Google Scholar, 12Richard P. Charron P. Carrier L. Ledeuil C. Cheav T. Pichereau C. et al.Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy.Circulation. 2003; 107: 2227-2232Crossref PubMed Scopus (576) Google Scholar, 39Van Driest S.L. Ommen S.R. Tajik A.J. Gersh B.J. Ackerman M.J. Yield of genetic testing in hypertrophic cardiomyopathy.Mayo Clin Proc. 2005; 80: 739-744Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Google Scholar, 41Thierfelder L. Watkins H. MacRae C. Lamas R. McKenna W. Vosberg H. et al.Alpha-tropomyosin and cardiac troponin T mutations cause familial hypertrophic cardiomyopathy: a disease of the sarcomere.Cell. 1994; 77: 701-712Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (618) Google Scholar TPM1α-tropomyosin1910102%–5%?11Van Driest S.L. Vasile V.C. Ommen S.R. Will M.L. Tajik A.J. Gersh B.J. et al.Myosin binding protein C mutations and compound heterozygosity in hypertrophic cardiomyopathy.J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 1903-1910Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (212) Google Scholar, 12Richard P. Charron P. Carrier L. Ledeuil C. Cheav T. Pichereau C. et al.Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy.Circulation. 2003; 107: 2227-2232Crossref PubMed Scopus (576) Google Scholar, 39Van Driest S.L. Ommen S.R. Tajik A.J. Gersh B.J. Ackerman M.J. Yield of genetic testing in hypertrophic cardiomyopathy.Mayo Clin Proc. 2005; 80: 739-744Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Google Scholar, 40Watkins H. Conner D. Thierfelder L. Jarcho J. MacRae C. McKenna W. et al.Mutations in the cardiac myosin binding protein-C gene on chromosome 11 cause familial hypertrophic cardiomyopathy.Nat Genet. 1995; 11: 434-437Crossref PubMed Google Scholar TNNI3Cardiac troponin I1910442%–5%?11Van Driest S.L. Vasile V.C. Ommen S.R. Will M.L. Tajik A.J. Gersh B.J. et al.Myosin binding protein C mutations and compound heterozygosity in hypertrophic cardiomyopathy.J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 1903-1910Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (212) Google Scholar, 12Richard P. Charron P. Carrier L. Ledeuil C. Cheav T. Pichereau C. et al.Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy.Circulation. 2003; 107: 2227-2232Crossref PubMed Scopus (576) Google Scholar, 39Van Driest S.L. Ommen S.R. Tajik A.J. Gersh B.J. Ackerman M.J. Yield of genetic testing in hypertrophic cardiomyopathy.Mayo Clin Proc. 2005; 80: 739-744Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Google Scholar, 42Kimura A. Harada H. Park J. Nishi H. Satoh M. Takahashi M. et al.Mutations in the cardiac troponin I gene associated with hypertrophic cardiomyopathy.Nat Genet. 1997; 16: 379-382Crossref PubMed Scopus (355) Google Scholar MYL2Myosin regulatory light chain160781RareRare43Poetter K. Jiang H. Hassanzadeh S. Master S. Chang A. Dalakas M. et al.Mutations in either the essential or regulatory light chains of myosin are associated with a rare myopathy in human heart and skeletal muscle.Nat Genet. 1996; 13: 63-69Crossref PubMed Scopus (375) Google Scholar MYL3Myosin essential light chain160790RareRare43Poetter K. Jiang H. Hassanzadeh S. Master S. Chang A. Dalakas M. et al.Mutations in either the essential or regulatory light chains of myosin are associated with a rare myopathy in human heart and skeletal muscle.Nat Genet. 1996; 13: 63-69Crossref PubMed Scopus (375) Google Scholar ACTCCardiac actin102540RareRare44Mogensen J. Klausen I. Pedersen A. Egeblad H. Bross P. Kruse T. et al.Alpha-cardiac actin is a novel disease gene in familial hypertrophic cardiomyopathy.J Clin Invest. 1999; 103: R39-R43Crossref PubMed Google Scholar TTNTitin188840RareRare45Satoh M. Takahashi M. Sakamoto T. Hiroe M. Marumo F. Kimura A. Structural analysis of the titin gene in hypertrophic cardiomyopathy: identification of a novel disease gene.Biophys Res Commun. 1999; 262: 411-417Crossref PubMed Scopus (188) Google Scholar MYH6α-myosin heavy chain160710RareRare46Carniel E. Taylor M.R. Sinagra G. Di Lenarda A. Ku L. Fain P.R. et al.Alpha-myosin heavy chain: a sarcomeric gene associated with dilated and hypertrophic phenotypes of cardiomyopathy.Circulation. 2005; 112: 54-59Crossref PubMed Scopus (66) Google Scholar TCAPTitin-cap or telethonin604488RareRare47Hayashi T. Arimura T. Itoh-Satoh M. Ueda K. Hohda S. Inagaki N. et al.Tcap gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy.J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 2192-2201Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (144) Google ScholarHypertrophic Cardiomyopathy Caused by Metabolic/Infiltrative Disease PRKAG2AMP-activated protein kinase subunit602743??HCM, with WPW48Arad M. Benson D.W. Perez-Atayde A.R. McKenna W.J. Sparks E.A. Kanter R.J. et al.Constitutively active AMP kinase mutations cause glycogen storage disease mimicking hypertrophic cardiomyopathy.J Clin Invest. 2002; 109: 357-362Crossref PubMed Google Scholar GLAα-galactosidase300644??Fabry disease, X-linked49Sachdev B. Takenaka T. Teraguchi H. Tei C. Lee P. McKenna W.J. et al.Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy.Circulation. 2002; 105: 1407-1411Crossref PubMed Scopus (302) Google Scholar LAMP2Lysosome-associated membrane protein 2309060??Danon disease, X-linked50Arad M. Maron B.J. Gorham J.M. Johnson Jr., W.H. Saul J.P. Perez-Atayde A.R. et al.Glycogen storage diseases presenting as hypertrophic cardiomyopathy.N Engl J Med. 2005; 352: 362-372Crossref PubMed Scopus (254) Google Scholar∗ Genes within each category are ordered by publication.† OMIM is Online Mendelian Inheritance in Man (accessed via http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim).‡ Rare denotes a frequency usually <1%. Open table in a new tab Table 2Genetic Causes of Dilated CardiomyopathyGene∗Genes are ordered by publication year.ProteinOMIMFrequency, Familial†Rare indicates less than 1%; frequencies are provided only with two or more publications.Frequency, Sporadic†Rare indicates less than 1%; frequencies are provided only with two or more publications.Comments‡Overall frequencies may include studies that did not distinguish between familial and sporadic cases.ReferencesAutosomal Dominant FDC Dilated Cardiomyopathy PhenotypeACTCCardiac actin102540rarerare51Olson T.M. Michels V.V. Thibodeau S.N. Tai Y.S. Keating M.T. Actin mutations in dilated cardiomyopathy, a heritable form of heart failure.Science. 1998; 280: 750-752Crossref PubMed Scopus (466) Google Scholar, 52Mayosa B. Khogali S. Zhang B. Watkins H. Cardiac and skeletal actin gene mutations are not a common cause of dilated cardiomyopathy.J Med Genet. 1999; 36: 796-797Crossref PubMed Google Scholar, 53Takai E. Akita H. Shiga N. Kanazawa K. Yamada S. Terashima M. et al.Mutational analysis of the cardiac actin gene in familial and sporadic dilated cardiomyopathy.Am J Med Genet. 1999; 86: 325-327Crossref PubMed Scopus (24) Google Scholar, 54Tesson F. Sylvius N. Pilotto A. Dubosq-Bidot L. Peuchmaurd M. Bouchier C. et al.Epidemiology of desmin and cardiac actin gene mutations in a European population of dilated cardiomyopathy.Eur Heart J. 2000; 21: 1872-1876Crossref PubMed Google Scholar, 55Zolty R. Brodsky G. Perryman B. Bristow M. Mestroni L. Epidemiology of cardiac actin gene mutations in dilated cardiomyopathy.J Cardiac Failure. 1999; 5: 23Abstract Full Text PDF Google ScholarDESDesmin125660??54Tesson F. Sylvius N. Pilotto A. Dubosq-Bidot L. Peuchmaurd M. Bouchier C. et al.Epidemiology of desmin and cardiac actin gene mutations in a European population of dilated cardiomyopathy.Eur Heart J. 2000; 21: 1872-1876Crossref PubMed Google Scholar, 56Li D. Tapscoft T. Gonzalez O. Burch P. Quinones M. Zoghbi W. et al.Desmin mutation responsible for idiopathic dilated cardiomyopathy.Circulation. 1999; 100: 461-464Crossref PubMed Google Scholar, 57Karkkainen S. Miettinen R. Tuomainen P. Karkkainen P. Helio T. Reissell E. et al.A novel mutation, Arg71Thr, in the delta-sarcoglycan gene is associated with dilated cardiomyopathy.J Mol Med. 2003; 15: 15Google Scholar, 58Taylor M.R. Slavov D. Ku L. Di Lenarda A. Sinagra G. Carniel E. et al.Prevalence of desmin mutations in dilated cardiomyopathy.Circulation. 2007; 115: 1244-1251Crossref PubMed Scopus (39) Google ScholarLMNALamin A/C1503307.3%3.0%5.5% overall (41/748, 6 studies, see text)22Arbustini E. Pilotto A. Repetto A. Grasso M. Negri A. Diegoli M. et al.Autosomal dominant dilated cardiomyopathy with atrioventricular block: a lamin A/C defect-related disease.J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 981-990Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (160) Google Scholar, 23Taylor M.R. Fain P.R. Sinagra G. Robinson M.L. Robertson A.D. Carniel E. et al.Natural history of dilated cardiomyopathy due to lamin A/C gene mutations.J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 771-780Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (179) Google Scholar, 24Sebillon P. Bouchier C. Bidot L.D. Bonne G. Ahamed K. Charron P. et al.Expanding the phenotype of LMNA mutations in dilated cardiomyopathy and functional consequences of these mutations.J Med Genet. 2003; 40: 560-567Crossref PubMed Google Scholar, 25Sylvius N. Bilinska Z.T. Veinot J.P. Fidzianska A. Bolongo P.M. Poon S. et al.In vivo and in vitro examination of the functional significances of novel lamin gene mutations in heart failure patients.J Med Genet. 2005; 42: 639-647Crossref PubMed Scopus (42) Google Scholar, 26Karkkainen S. Reissell E. Helio T. Kaartinen M. Tuomainen P. Toivonen L. et al.Novel mutations in the lamin A/C gene in heart transplant recipients with end stage dilated cardiomyopathy.Heart. 2006; 92: 524-526Crossref PubMed Scopus (26) Google Scholar, 27Parks S. Kushner J.D. Nauman D. Burgess D. Ludwigsen S. Peterson A. et al.Lamin A/C mutation analysis in a cohort of 324 unrelated patients with idiopathic or idiopathic dilated cardiomyopathy.Am Heart J. 2008; 156: 161-169Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (78) Google Scholar, 59Fatkin D. MacRae C. Sasaki T. Wolff M. Porcu M. Frenneaux M. et al.Missense mutations in the rod domain of the lamin A/C gene as causes of dilated cardiomyopathy and conduction-system disease.N Engl J Med. 1999; 341: 1715-1724Crossref PubMed Scopus (703) Google Scholar, 60Brodsky G. Muntoni F. Miocic S. Sinagra G. Sewry C. Mestroni L. Lamin A/C gene mutation associated with dilated cardiomyopathy with variable skeletal muscle involvement.Circ. 2000; 101: 473-476Crossref PubMed Google Scholar, 61Becane H.M. Bonne G. Varnous S. Muchir A. Ortega V. Hammouda E.H. et al.High incidence of sudden death with conduction system and myocardial disease due to lamins A and C gene mutation.Pacing Clin Electrophysiol. 2000; 23: 1661-1666Crossref PubMed Google Scholar, 62Jakobs P.M. Hanson E. Crispell K.A. Toy W. Keegan H. Schilling K. et al.Novel lamin A/C mutations in two families with dilated cardiomyopathy and conduction system disease.J Card Fail. 2001; 7: 249-256Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (76) Google Scholar, 63Hershberger R.E. Hanson E. Jakobs P.M. Keegan H. Coates K. Bousman S. et al.A novel lamin A/C mutation in a family with dilated cardiomyopathy, prominent conduction system disease, and need for permanent pacemaker implantation.Am Heart J. 2002; 144: 1081-1086Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (45) Google Scholar, 64MacLeod H.M. Culley M.R. Huber J.M. McNally E.M. Lamin A/C truncation in dilated cardiomyopathy with conduction disease.BMC Med Genet. 2003; 4: 4Crossref PubMed Scopus (31) Google Scholar, 65Pethig K. Genschel J. Peters T. Wilhelmi M. Flemming P. Lochs H. et al.LMNA mutations in cardiac transplant recipients.Cardiology. 2005; 103: 57-62Crossref PubMed Scopus (18) Google ScholarSGCDδ-sarcoglycan601411rarerare57Karkkainen S. Miettinen R. Tuomainen P. Karkkainen P. Helio T. Reissell E. et al.A novel mutation, Arg71Thr, in the delta-sarcoglycan gene is associated with dilated cardiomyopathy.J Mol Med. 2003; 15: 15Google Scholar, 66Tsubata S. Bowles K.R. Vatta M. Zintz C. Titus J. et al.Mutations in the human delta-sarcoglycan gene in familial and sporadic dilated cardiomyopathy.J. Clin. Invest. 2000; 106: 655-662Crossref PubMed Google Scholar, 67Sylvius N. Duboscq-Bidot L. Bouchier C. Charron P. Benaiche A. Sebillon P. et al.Mutational analysis of the beta- and delta-sarcoglycan genes in a large number of patients with familial and sporadic dilated cardiomyopathy.Am J Med Genet. 2003; 120A: 8-12Crossref PubMed Google ScholarMYH7β-myosin heavy chain1607606.3%3.2%4.8% overall (22/455, 3 studies)20Hershberger R. Parks S. Kushner J.D. Li D. Ludwigsen S. et al.Coding sequence mutations identified in MYH7, TNNT2, SCN5A, CSRP3, LBD3, and TCAP from 313 patients with familial or idiopathic dilated cardiomyopathy.Clin Translational Sci. 2008; 1: 21-26Crossref PubMed Scopus (77) Google Scholar, 68Kamisago M. Sharma S.D. DePalma S.R. Solomon S. Sharma P. McDonough B. et al.Mutations in sarcomere protein genes as a cause of dilated cardiomyopathy.N Engl J Med. 2000; 343: 1688-1696Crossref PubMed Scopus (383) Google Scholar, 69Daehmlow S. Erdmann J. Knueppel T. Gille C. Froemmel C. Hummel M. et al.Novel mutations in sarcomeric protein genes in dilated cardiomyopathy.Biochem Biophys Res Commun. 2002; 298: 116-120Crossref PubMed Scopus (88) Google Scholar, 70Villard E. Duboscq-Bidot L. Charron P. Benaiche A. Conraads V. Sylvius N. et al.Mutation screening in dilated cardiomyopathy: prominent role of the beta myosin heavy chain gene.Eur Heart J. 2005; 26: 794-803Crossref PubMed Scopus (74) Google ScholarTNNT2Cardiac troponin T1910452.9%1.6%2.3% overall (15/644, 3 studies)20Hershberger R. Parks S. Kushner J.D. Li D. Ludwigsen S. et al.Coding sequence mutations identified in MYH7, TNNT2, SCN5A, CSRP3, LBD3, and TCAP from 313 patients with familial or idiopathic dilated cardiomyopathy.Clin Translational Sci. 2008; 1: 21-26Crossref PubMed Scopus (77) Google Scholar, 68Kamisago M. Sharma S.D. DePalma S.R. Solomon S. Sharma P. McDonough B. et al.Mutations in sarcomere protein genes as a cause of dilated cardiomyopathy.N Engl J Med. 2000; 343: 1688-1696Crossref PubMed Scopus (383) Google Scholar, 70Villard E. Duboscq-Bidot L. Charron P. Benaiche A. Conraads V. Sylvius N. et al.Mutation screening in dilated cardiomyopathy: prominent role of the beta myosin heavy chain gene.Eur Heart J. 2005; 26: 794-803Crossref PubMed Scopus (74) Google Scholar, 71Hanson E. Jakobs P. Keegan H. Coates K. Bousman S. Dienel N. et al.Cardiac troponin T lysine-210 deletion in a family with dilated cardiomyopathy.J Card Fail. 2002; 8: 28-32Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (45) Google Scholar, 72Li D. Czernuszewicz G.Z. Gonzalez O. Tapscott T. Karibe A. Durand J.B. et al.Novel cardiac troponin T mutation as a cause of familial dilated cardiomyopathy.Circulation. 2001; 104: 2188-2193Crossref PubMed Google Scholar, 73Mogensen J. Murphy R.T. Shaw T. Bahl A. Redwood C. Watkins H. et al.Severe disease expression of cardiac troponin C and T mutations in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy.J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 2033-2040Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (128) Google ScholarTPM1α-tropomyosin191010rarerare74Olson T.M. Kishimoto N.Y. Whitby F.G. Michels V.V. Mutations that alter the surface charge of alpha-tropomyosin are associated with dilated cardiomyopathy.J Mol Cell Cardiol. 2001; 33: 723-732Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (160) Google ScholarTTNTitin188840??75Gerull B. Gramlich M. Atherton J. McNabb M. Trombitas K. Sasse-Klaassen S. et al.Mutations of TTN, encoding the giant muscle filament titin, cause familial dilated cardiomyopathy.Nat Genet. 2002; 14: 14Google ScholarVCLMetavinculin193065rarerare70Villard E. Duboscq-Bidot L. Charron P. Benaiche A. Conraads V. Sylvius N. et al.Mutation screening in dilated cardiomyopathy: prominent role of the beta myosin heavy chain gene.Eur Heart J. 2005; 26: 794-803Crossref PubMed Scopus (74) Google Scholar, 76Olson T.M. Illenberger S. Kishimoto N.Y. Huttelmaier S. Keating M.T. Jockusch B.M. Metavinculin mutations alter actin interaction in dilated cardiomyopathy.Circulation. 2002; 105: 431-437Crossref PubMed Scopus (150) Google ScholarMYBPC3Myosin-binding protein C600958??69Daehmlow S. Erdmann J. Knueppel T. Gille C. Froemmel C. Hummel M. et al.Novel mutations in sarcomeric protein genes in dilated cardiomyopathy.Biochem Biophys Res Commun. 2002; 298: 116-120Crossref PubMed Scopus (88) Google ScholarCSRP3Muscle LIM protein600824rarerare20Hershberger R. Parks S. Kushner J.D. Li D. Ludwigsen S. et al.Coding sequence mutations identified in MYH7, TNNT2, SCN5A, CSRP3, LBD3, and TCAP from 313 patients with familial or idiopathic dilated cardiomyopathy.Clin Translational Sci. 2008; 1: 21-26Crossref PubMed Scopus (77) Google Scholar, 77Knoll R. Hoshijima M. Hoffman H.M. Person V. Lorenzen-Schmidt I. Bang M.L. et al.The cardiac mechanical stretch sensor machinery involves a z disc complex that is defective in a subset of human dilated cardiomyopathy.Cell. 2002; 111: 943-955Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (430) Google ScholarACTN2α-actinin-2102573??78Mohapatra B. Jimenez S. Lin J.H. Bowles K.R. Coveler K.J. Marx J.G. et al.Mutations in the muscle LIM protein and alpha-actinin-2 genes in dilated cardiomyopathy and endocardial fibroelastosis.Mol Genet Metab. 2003; 80: 207-215Crossref PubMed Scopus (122) Google ScholarPLNPhospholamban172405rarerare70Villard E. Duboscq-Bidot L. Charron P. Benaiche A. Conraads V. Sylvius N. et al.Mutation screening in dilated cardiomyopathy: prominent role of the beta myosin heavy chain gene.Eur Heart J. 2005; 26: 794-803Crossref PubMed Scopus (74) Google Scholar, 79Schmitt J.P. Kamisago M. Asahi M. Li G.H. Ahmad F. Mende U. et al.Dilated cardiomyopathy and heart failure caused by a mutation in phospholamban.Science. 2003; 299: 1410-1413Crossref PubMed Scopus (293) Google Scholar, 80Haghighi K. Kolokathis F. Pater L. Lynch R.A. Asahi M. Gramolini A.O. et al.Human phospholamban null results in lethal dilated cardiomyopathy revealing a critical difference between mouse and human.J Clin Invest. 2003; 111: 869-876Crossref PubMed Google ScholarZASP/LDB3Cypher/LIM binding domain 3605906??20Hershberger R. Parks S. Kushner J.D. Li D. Ludwigsen S. et al.Coding sequence mutations identified in MYH7, TNNT2, SCN5A, CSRP3, LBD3, and TCAP from 313 patients with familial or idiopathic dilated cardiomyopathy.Clin Translational Sci. 2008; 1: 21-26Crossref PubMed Scopus (77) Google Scholar, 81Vatta M. Mohapatra B. Jimenez S. Sanchez X. Faulkner G. Perles Z. et al.Mutations in Cypher/ZASP in patients with dilated cardiomyopathy and left ventricular non-compaction.J Am Coll Cardiol. 2003; 42: 2014-2027Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (269) Google ScholarMYH6α-myosin heavy chain160710??46Carniel E. Taylor M.R. Sinagra G. Di Lenarda A. Ku L. Fain P.R. et al.Alpha-myosin heavy chain: a sarcomeric gene associated with dilated and hypertrophic phenotypes of cardiomyopathy.Circulation. 2005; 112: 54-59Crossref PubMed Scopus (66) Google ScholarABCC9SUR2A60143982Bienengraeber M. Olson T.M. Selivanov V.A. Kathmann E.C. O'Cochlain F. Gao F. et al.ABCC9 mutations identified in human dilated cardiomyopathy disrupt catalytic KATP channel gating.Nat Genet. 2004; 36: 382-387Crossref PubMed Scopus (184) Google ScholarTNNC1Cardiac troponin C191040??73Mogensen J. Murphy R.T. Shaw T. Bahl A. Redwood C. Watkins H. et al.Severe disease expression of cardiac troponin C and T mutations in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy.J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 2033-2040Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (128) Google ScholarTCAPTitin-cap or telethonin604488rarerare20Hershberger R. Parks S. Kushner J.D. Li D. Ludwigsen S. et al.Coding sequence mutations identified in MYH7, TNNT2, SCN5A, CSRP3, LBD3, and TCAP from 313 patients with familial or idiopathic dilated cardiomyopathy.Clin Translational Sci. 2008; 1: 21-26Crossref PubMed Scopus (77) Google Scholar, 47Hayashi T. Arimura T. Itoh-Satoh M. Ueda K. Hohda S. Inagaki N. et al.Tcap gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy.J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 2192-2201Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (144) Google ScholarSCN5ASodium channel600163??2.3% overall (11/469, 2 studies)83McNair W.P. Ku L. Taylor M.R. Fain P.R. Dao D. Wolfel E. et al.SCN5A mutation associated with dilated cardiomyopathy, conduction disorder, and arrhythmia.Circulation. 2004; 110: 2163-2167Crossref PubMed Scopus (191) Google Scholar, 84Olson T.M. Michels V.V. Ballew J.D. Reyna S.P. Karst M.L. et al.Sodium channel mutations and susceptibility to heart failure and atrial fibrillation.JAMA. 2005; 293: 447-454Crossref PubMed Scopus (251) Google Scholar, 85Jerosch-Herold M. Sheridan D. Kushner J.D. Nauman D. Burgess D. Dutton D. et al.Cardiac magnetic resonance imaging of myocardial contrast uptake and blood flow in patients affected with idiopathic or familial dilated cardiomyopathy.Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003; 295: H1234-H1242Crossref Scopus (70) Google ScholarEYA4Eyes-absent 4603550??86Schonberger J. Wang L. Shin J.T. Kim S.D. Depreux F.F. et al.Mutation in the transcriptional coactivator EYA4 causes dilated cardiomyopathy and sensorineural hearing loss.Nat Genet. 2005; 37: 418-422Crossref PubMed Scopus (91) Google ScholarTMPOTthymopoietin188380??87Taylor M.R. Slavov D. Gajewski A. Vlcek S. Ku L. Fain P.R. et al.Thymopoietin (lamina-associated polypeptide 2) gene mutation associated with dilated cardiomyopathy.Hum Mutat. 2005; 26: 566-574Crossref PubMed Scopus (79) Google ScholarPSEN1 PSEN2Presenilin 1 / 2104311 600759??88Li D. Parks S.B. Kushner J.D. Nauman D. Burgess D. Ludwigsen S. et al.Mutations of presenilin genes in dilated cardiomyopathy and heart failure.Am J Hum Genet. 2006; 79: 1030-1039Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (53) Google ScholarX-linked Familial Dilated CardiomyopathyDMDDystrophin30037789Towbin J.A. Hejtmancik J.F. Brink P. Gelb B. Zhu X.M. Chamberlain J.S. et al.X-linked dilated cardiomyopathy. Molecular genetic evidence of linkage to the Duchenne muscular dystrophy (dystrophin) gene at the Xp21 locus.Circulation. 1993; 87: 1854-1865Crossref PubMed Google Scholar, 90Muntoni F. Cau M. Ganau A. Congiu R. Arvedi G. Mateddu A. et al.Brief report: deletion of the dystrophin muscle-promoter region associated with x-linked dilated cardiomyopathy.N Engl J Med. 1993; 329: 921-925Crossref PubMed Scopus (287) Google ScholarTAZ/G4.5Tafazzin30039491D'Adamo P. Fassone L. Gedeon A. Janssen E. Bione S. Bolhuis P. et al.The x-linked gene G4.5 is responsible for different infantile dilated cardiomyopathies.Am J Hum Genet. 1997; 61: 862-867Abstract Full Text PDF PubMed Google Scholar, 92Bione S. D'Adamo P. Maestrini E. Gedeon A. Bolhuis P. Toniolo D. A novel X-linked gene, G4.5, is responsible for Barth syndrome.Nat Genet. 1996; 12: 385-389Crossref PubMed Scopus (369) Google ScholarAutosomal Recessive Familial Dilated CardiomyopathyTNNI3Cardiac troponin I191044??93Murphy R.T. Mogensen J. Shaw A. Kubo T. Hughes S. McKenna W.J. Novel mutation in cardiac troponin I in recessive idiopathic dilated cardiomyopathy.Lancet. 2004; 363: 371-372Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (100) Google Scholar∗ Genes are ordered by publication year.† Rare indicates less than 1%; frequencies are provided only with two or more publications.‡ Overall frequencies may include studies that did not distinguish between familial and sporadic cases. Open table in a new tab Recent discoveries indicate that ARVD/C is largely caused by mutations in genes encoding proteins of the desmosome (Table 3). Although initially recognized predominantly in the right ventricle, left ventricular involvement in 20% to 40% of patients has prompted the change in nomenclature from ARVD to ARVD/C.1Sen-Chowdhry S. Syrris P. McKenna W.J. Role of genetic analysis in the management of patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy.J Am Coll Cardiol. 2007; 50: 1813-1821Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (119) Google ScholarTable 3Genetic Causes of Arrhy

Arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) is an arrhythmogenic disorder of the myocardium not secondary to ischemic, hypertensive, or valvular heart disease. ACM incorporates a broad spectrum of genetic, systemic, infectious, and inflammatory disorders. This designation includes, but is not limited to, arrhythmogenic right/left ventricular cardiomyopathy, cardiac amyloidosis, sarcoidosis, Chagas disease, and left ventricular noncompaction. The ACM phenotype overlaps with other cardiomyopathies, particularly dilated cardiomyopathy with arrhythmia presentation that may be associated with ventricular dilatation and/or impaired systolic function. This expert consensus statement provides the clinician with guidance on evaluation and management of ACM and includes clinically relevant information on genetics and disease mechanisms. PICO questions were utilized to evaluate contemporary evidence and provide clinical guidance related to exercise in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Recommendations were developed and approved by an expert writing group, after a systematic literature search with evidence tables, and discussion of their own clinical experience, to present the current knowledge in the field. Each recommendation is presented using the Class of Recommendation and Level of Evidence system formulated by the American College of Cardiology and the American Heart Association and is accompanied by references and explanatory text to provide essential context. The ongoing recognition of the genetic basis of ACM provides the opportunity to examine the diverse triggers and potential common pathway for the development of disease and arrhythmia.

We examined the prevalence, genotype-phenotype correlation, and natural history of lamin A/C gene (LMNA) mutations in subjects with dilated cardiomyopathy (DCM). Mutations in LMNAhave been found in patients with DCM with familial conduction defects and muscular dystrophy, but the clinical spectrum, prognosis, and clinical relevance of laminopathiesin DCM are unknown. A cohort of 49 nuclear families, 40 with familial DCM and 9 with sporadic DCM (269 subjects, 105 affected), was screened for mutations in LMNAusing denaturing high-performance liquid chromatography and sequence analysis. Bivariate analysis of clinical predictors of LMNAmutation carrier status and Kaplan-Meier survival analysis were performed. Mutations in LMNAwere detected in four families (8%), three with familial (R89L, 959delT, R377H) and one with sporadic DCM (S573L). There was significant phenotypic variability, but the presence of skeletal muscle involvement (p < 0.001), supraventricular arrhythmia (p = 0.003), conduction defects (p = 0.01), and “mildly” DCM (p = 0.006) were predictors of LMNAmutations. The LMNAmutation carriers had a significantly poorer cumulative survival compared with non-carrier DCM patients: event-free survival at the age of 45 years was 31% versus 75% in non-carriers. Mutations in LMNAcause a severe and progressive DCM in a relevant proportion of patients. Mutation screening should be considered in patients with DCM, in particular when clinical predictors of LMNAmutation are present, regardless of family history.

Background— We studied a large family affected by an autosomal dominant cardiac conduction disorder associated with sinus node dysfunction, arrhythmia, and right and occasionally left ventricular dilatation and dysfunction. Previous linkage analysis mapped the disease phenotype to a 30-cM region on chromosome 3p22-p25 (CMD1E). This region also contains a locus for right ventricular cardiomyopathy (ARVD5) and the cardiac sodium channel gene ( SCN5A ), mutations that cause isolated progressive cardiac conduction defect (Lenègre syndrome), long-QT syndrome (LQT3), and Brugada syndrome. Methods and Results— Family members were studied, and the positional candidate gene SCN5A was screened for mutations. We identified, by direct sequencing, a heterozygous G-to-A mutation at position 3823 that changed an aspartic acid to asparagine (D1275N) in a highly conserved residue of exon 21. This mutation was present in all affected family members, was absent in 300 control chromosomes, and predicted a change of charge within the S3 segment of domain III. Conclusions— Our findings expand the clinical spectrum of disorders of the cardiac sodium channel to include cardiac dilation and dysfunction and support the hypothesis that genes encoding ion channels can be implicated in dilated cardiomyopathies.

Background— Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) is an inherited genetic myocardial disease characterized by fibrofatty replacement of the myocardium and a predisposition to cardiac arrhythmias and sudden death. We evaluated the cardiomyopathy gene titin ( TTN ) as a candidate ARVC gene because of its proximity to an ARVC locus at position 2q32 and the connection of the titin protein to the transitional junction at intercalated disks. Methods and Results— All 312 titin exons known to be expressed in human cardiac titin and the complete 3′ untranslated region were sequenced in 38 ARVC families. Eight unique TTN variants were detected in 7 families, including a prominent Thr2896Ile mutation that showed complete segregation with the ARVC phenotype in 1 large family. The Thr2896IIe mutation maps within a highly conserved immunoglobulin-like fold (Ig10 domain) located in the spring region of titin. Native gel electrophoresis, nuclear magnetic resonance, intrinsic fluorescence, and proteolysis assays of wild-type and mutant Ig10 domains revealed that the Thr2896IIe exchange reduces the structural stability and increases the propensity for degradation of the Ig10 domain. The phenotype of TTN variant carriers was characterized by a history of sudden death (5 of 7 families), progressive myocardial dysfunction causing death or heart transplantation (8 of 14 cases), frequent conduction disease (11 of 14), and incomplete penetrance (86%). Conclusions— Our data provide evidence that titin mutations can cause ARVC, a finding that further expands the origin of the disease beyond desmosomal proteins. Structural impairment of the titin spring is a likely cause of ARVC and constitutes a novel mechanism underlying myocardial remodeling and sudden cardiac death.

Abstract Background and Aims Pathogenic desmoplakin (DSP) gene variants are associated with the development of a distinct form of arrhythmogenic cardiomyopathy known as DSP cardiomyopathy. Patients harbouring these variants are at high risk for sustained ventricular arrhythmia (VA), but existing tools for individualized arrhythmic risk assessment have proven unreliable in this population. Methods Patients from the multi-national DSP-ERADOS (Desmoplakin SPecific Effort for a RAre Disease Outcome Study) Network patient registry who had pathogenic or likely pathogenic DSP variants and no sustained VA prior to enrolment were followed longitudinally for the development of first sustained VA event. Clinically guided, step-wise Cox regression analysis was used to develop a novel clinical tool predicting the development of incident VA. Model performance was assessed by c-statistic in both the model development cohort (n = 385) and in an external validation cohort (n = 86). Results In total, 471 DSP patients [mean age 37.8 years, 65.6% women, 38.6% probands, 26% with left ventricular ejection fraction (LVEF) &lt; 50%] were followed for a median of 4.0 (interquartile range: 1.6–7.3) years; 71 experienced first sustained VA events {2.6% [95% confidence interval (CI): 2.0, 3.5] events/year}. Within the development cohort, five readily available clinical parameters were identified as independent predictors of VA and included in a novel DSP risk score: female sex [hazard ratio (HR) 1.9 (95% CI: 1.1–3.4)], history of non-sustained ventricular tachycardia [HR 1.7 (95% CI: 1.1–2.8)], natural logarithm of 24-h premature ventricular contraction burden [HR 1.3 (95% CI: 1.1–1.4)], LVEF &lt; 50% [HR 1.5 (95% CI: .95–2.5)], and presence of moderate to severe right ventricular systolic dysfunction [HR 6.0 (95% CI: 2.9–12.5)]. The model demonstrated good risk discrimination within both the development [c-statistic .782 (95% CI: .77–.80)] and external validation [c-statistic .791 (95% CI: .75–.83)] cohorts. The negative predictive value for DSP patients in the external validation cohort deemed to be at low risk for VA (&lt;5% at 5 years; n = 26) was 100%. Conclusions The DSP risk score is a novel model that leverages readily available clinical parameters to provide individualized VA risk assessment for DSP patients. This tool may help guide decision-making for primary prevention implantable cardioverter-defibrillator placement in this high-risk population and supports a gene-first risk stratification approach.