Abstract

 Excitatory and inhibitory inputs converge on single neurons and are integrated into a coherent output. Although much is known about short-term integration, little is known about how neurons sum opposing signals for long-term synaptic plasticity and memory storage. In Aplysia, we find that when a sensory neuron simultaneously receives inputs from the facilitatory transmitter 5-HT at one set of synapses and the inhibitory transmitter FMRFamide at another, long-term facilitation is blocked and synapse-specific long-term depression dominates. Chromatin immunoprecipitation assays show that 5-HT induces the downstream gene C/EBP by activating CREB1, which recruits CBP for histone acetylation, whereas FMRFa leads to CREB1 displacement by CREB2 and recruitment of HDAC5 to deacetylate histones. When the two transmitters are applied together, facilitation is blocked because CREB2 and HDAC5 displace CREB1-CBP, thereby deacetylating histones.

Abstract

 Synapse-specific facilitation requires rapamycin-dependent local protein synthesis at the activated synapse. In Aplysia, rapamycin-dependent local protein synthesis serves two functions: (1) it provides a component of the mark at the activated synapse and thereby confers synapse specificity and (2) it stabilizes the synaptic growth associated with long-term facilitation. Here we report that a neuron-specific isoform of cytoplasmic polyadenylation element binding protein (CPEB) regulates this synaptic protein synthesis in an activity-dependent manner. Aplysia CPEB protein is upregulated locally at activated synapses, and it is needed not for the initiation but for the stable maintenance of long-term facilitation. We suggest that Aplysia CPEB is one of the stabilizing components of the synaptic mark.

Punishment such as electric shock or physical discipline employs a mixture of physical pain and emotional distress to induce behavior modification. However, a neural circuit that produces behavior modification by selectively focusing the emotional component, while bypassing the pain typically induced by peripheral nociceptor activation, is not well studied. Here, we show that genetically silencing the activity of neurons expressing calcitonin gene-related peptide (CGRP) in the parabrachial nucleus blocks the suppression of addictive-like behavior induced by footshock. Furthermore, activating CGRP neurons suppresses not only addictive behavior induced by self-stimulating dopamine neurons but also behavior resulting from self-administering cocaine, without eliciting nocifensive reactions. Moreover, among multiple downstream targets of CGRP neurons, terminal activation of CGRP in the central amygdala is effective, mimicking the results of cell body stimulation. Our results indicate that unlike conventional electric footshock, stimulation of CGRP neurons does not activate peripheral nociceptors but effectively curb addictive behavior.

Abstract Dendritic spines are the central postsynaptic machinery that determines synaptic function. The F-actin within dendritic spines regulates their dynamic formation and elimination. Rai14 is an F-actin-regulating protein with a membrane-shaping function. Here, we identified the roles of Rai14 for the regulation of dendritic spine dynamics associated with stress-induced depressive-like behaviors. Rai14-deficient neurons failed to maintain a proper dendritic spine density in the Rai14 +/- mouse brain, resulting in impaired functional synaptic activity. Rai14 was protected from degradation by complex formation with Tara, and accumulated in the dendritic spine neck, thereby enhancing spine maintenance. Concurrently, Rai14 deficiency in mice altered gene expression profile relevant to depressive conditions and increased depressive-like behaviors. Moreover, Rai14 expression was reduced in the prefrontal cortex of the mouse stress model, which was blocked by antidepressant treatment. Thus, we propose that Rai14-dependent regulation of dendritic spines may underlie the plastic changes of neuronal connections relevant to depressive-like behaviors.

Abstract Psycho-stimulants including cocaine elicit stereotyped, addictive behaviors. Re-emergence of silent synapses containing only NMDA-type glutamate receptors (NMDARs) is a critical mediator of addiction memory and seeking behaviors. Despite the predominant abundance of GluN2B-containing NMDARs in silent synapses, their operational mechanisms are not fully understood. Using conditional depletion/deletion of GluN2B at D1-expressing accumbal medium spiny neurons, we examine the synaptic and behavioral actions that silent synapses incur after repeated exposure to cocaine. GluN2B ablation reduces the proportion of silent synapses, but some of them can persist by substitution to GluN2C, which drives the aberrantly-facilitated synaptic incorporation of calcium-impermeable AMPA-type glutamate receptors (AMPARs). The resultant precocious maturation of silent synapses impairs addiction memory but elevates locomotor activity, which can be normalized by blockade of calcium-impermeable AMPAR trafficking. Collectively, GluN2B supports the competence of cocaine-induced silent synapses for specifying subunit composition of AMPARs, and thereby expression of addition memory and the related behaviors.

Abstract Amygdala circuitry encodes associations between conditioned stimuli and aversive unconditioned stimuli, and also controls fear expression (Pape and Pare, 2010). However, whether and how irrelevant information for unpaired conditioned stimuli (CS - ) is discretely processed, and how it was influenced by stress remain unknown. CS - memory is retrievable immediately after fear conditioning, but then becomes silent after memory consolidation in mice. Synaptic pathway from the lateral to the anterior basal amygdala gates the expression of CS - memory, depending upon Npas4-mediated Drd4 synthesis. The upregulation of Npas4-Drd4 axis, which is precluded by corticosterone, shifts functional states of neural engrams for CS - memory toward silent states and limits its retrievability. In here, we demonstrate the cellular and molecular mechanisms regulating the functional states of neural engrams, which can be switched or maintained, supporting discriminative memory.