Abstract BACKGROUND Aberrant DNA methylation, which results in leukemogenesis, is frequent in patients with myelodysplastic syndromes (MDS) and is a potential target for pharmacologic therapy. Decitabine indirectly depletes methylcytosine and causes hypomethylation of target gene promoters. METHODS A total of 170 patients with MDS were randomized to receive either decitabine at a dose of 15 mg/m 2 given intravenously over 3 hours every 8 hours for 3 days (at a dose of 135 mg/m 2 per course) and repeated every 6 weeks, or best supportive care. Response was assessed using the International Working Group criteria and required that response criteria be met for at least 8 weeks. RESULTS Patients who were treated with decitabine achieved a significantly higher overall response rate (17%), including 9% complete responses, compared with supportive care (0%) ( P < .001). An additional 12 patients who were treated with decitabine (13%) achieved hematologic improvement. Responses were durable (median, 10.3 mos) and were associated with transfusion independence. Patients treated with decitabine had a trend toward a longer median time to acute myelogenous leukemia (AML) progression or death compared with patients who received supportive care alone (all patients, 12.1 mos vs. 7.8 mos [ P = 0.16]; those with International Prognostic Scoring System intermediate‐2/high‐risk disease, 12.0 mos vs. 6.8 mos [ P = 0.03]; those with de novo disease, 12.6 mos vs. 9.4 mos [ P = 0.04]; and treatment‐naive patients, 12.3 mos vs. 7.3 mos [ P = 0.08]). CONCLUSIONS Decitabine was found to be clinically effective in the treatment of patients with MDS, provided durable responses, and improved time to AML transformation or death. The duration of decitabine therapy may improve these results further. Cancer 2006. © 2006 American Cancer Society.

This multicenter, randomized, open-label, phase III trial compared the efficacy and safety of decitabine with treatment choice (TC) in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) and poor- or intermediate-risk cytogenetics.Patients (N = 485) age ≥ 65 years were randomly assigned 1:1 to receive decitabine 20 mg/m(2) per day as a 1-hour intravenous infusion for five consecutive days every 4 weeks or TC (supportive care or cytarabine 20 mg/m(2) per day as a subcutaneous injection for 10 consecutive days every 4 weeks). The primary end point was overall survival (OS); the secondary end point was the complete remission (CR) rate plus the CR rate without platelet recovery (CRp). Adverse events (AEs) were recorded.The primary analysis with 396 deaths (81.6%) showed a nonsignificant increase in median OS with decitabine (7.7 months; 95% CI, 6.2 to 9.2) versus TC (5.0 months; 95% CI, 4.3 to 6.3; P = .108; hazard ratio [HR], 0.85; 95% CI, 0.69 to 1.04). An unplanned analysis with 446 deaths (92%) indicated the same median OS (HR, 0.82; 95% CI, 0.68 to 0.99; nominal P = .037). The CR rate plus CRp was 17.8% with decitabine versus 7.8% with TC (odds ratio, 2.5; 95% CI, 1.4 to 4.8; P = .001). AEs were similar for decitabine and cytarabine, although patients received a median of four cycles of decitabine versus two cycles of TC. The most common drug-related AEs with decitabine were thrombocytopenia (27%) and neutropenia (24%).In older patients with AML, decitabine improved response rates compared with standard therapies without major differences in safety. An unplanned survival analysis showed a benefit for decitabine, which was not observed at the time of the primary analysis.

Abstract Epigenetic therapy with hypomethylating drugs is now the standard of care in myelodysplastic syndrome (MDS). Response rates remain low, and mechanism-based dose optimization has not been reported. We investigated the clinical and pharmacodynamic results of different dose schedules of decitabine. Adults with advanced MDS or chronic myelomonocytic leukemia (CMML) were randomized to 1 of 3 decitabine schedules: (1) 20 mg/m2 intravenously daily for 5 days; (2) 20 mg/m2 subcutaneously daily for 5 days; and (3) 10 mg/m2 intravenously daily for 10 days. Randomization followed a Bayesian adaptive design. Ninety-five patients were treated (77 with MDS, and 18 with CMML). Overall, 32 patients (34%) achieved a complete response (CR), and 69 (73%) had an objective response by the new modified International Working Group criteria. The 5-day intravenous schedule, which had the highest dose-intensity, was selected as optimal; the CR rate in that arm was 39%, compared with 21% in the 5-day subcutaneous arm and 24% in the 10-day intravenous arm (P &lt; .05). The high dose-intensity arm was also superior at inducing hypomethylation at day 5 and at activating P15 expression at days 12 or 28 after therapy. We conclude that a low-dose, dose-intensity schedule of decitabine optimizes epigenetic modulation and clinical responses in MDS.

Acute myeloid leukemia (AML) is the most common form of acute leukemia among adults and accounts for the largest number of annual deaths due to leukemias in the United States. This portion of the NCCN Guidelines for AML focuses on management and provides recommendations on the workup, diagnostic evaluation, and treatment options for younger (age <60 years) and older (age ≥60 years) adult patients.

Abstract BACKGROUND. Recent studies have highlighted issues with the International Prognostic Scoring System (IPSS) model in relation to the exclusion of many subgroups that now represent a large proportion of patients with myelodysplastic syndrome (MDS) (eg, secondary MDS, chronic myelomonocytic leukemia [CMML] with leukocytosis, prior therapy) and its lack of applicability to most patients on investigational programs, because many would have received prior therapies and would have had MDS for a significant length of time. METHODS. The authors analyzed 1915 patients with MDS who were referred from 1993 to 2005 (including those with CMML, secondary MDS, and MDS with prior therapy). Only 507 patients (26%) had primary MDS without prior therapy (ie, classifiable by the IPSS). Patients were divided randomly into a study group (n = 958) and a test group (n = 957). RESULTS. A multivariate analysis of prognostic factors in the study group identified the following adverse, independent factors as continuous and categoric values ( P <.001): poor performance, older age, thrombocytopenia, anemia, increased bone marrow blasts, leukocytosis, chromosome 7 or complex (≥3) abnormalities, and prior transfusions. Cutoffs for anemia, thrombocytopenia and blasts, and cytogenetic subsets were different according to the IPSS. The new MDS prognostic model divided patients into 4 prognostic groups with significantly different outcomes. The model was validated in the test group. Applying the prognostic score of the new model within the 4 IPSS risk groups, overall, and in patients who had primary MDS without prior therapy was found to be highly prognostic in each subset. Applying the IPSS within each of the 4 risk groups of the new MDS model was not found to be prognostic. CONCLUSIONS. The new model accounts for duration of MDS and prior therapy. It is applicable to any patient with MDS at any time during the course of MDS. Cancer 2008. © 2008 American Cancer Society.

Abstract We conducted a phase 1/2 study of the combination of 5-aza-2′-deoxycytidine (decitabine) and the histone deacetylase inhibitor valproic acid (VPA) in patients with advanced leukemia, including older untreated patients. A group of 54 patients were treated with a fixed dose of decitabine (15 mg/m2 by IV daily for 10 days) administered concomitantly with escalating doses of VPA orally for 10 days. A 50 mg/kg daily dose of VPA was found to be safe. Twelve (22%) patients had objective response, including 10 (19%) complete remissions (CRs), and 2 (3%) CRs with incomplete platelet recovery (CRp). Among 10 elderly patients with acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome, 5 (50%) had a response (4CRs, 1CRp's). Induction mortality was observed in 1 (2%) patient. Major cytogenetic response was documented in 6 of 8 responders. Remission duration was 7.2 months (range, 1.3-12.6+ months). Overall survival was 15.3 months (range, 4.6-20.2+ months) in responders. Transient DNA hypomethylation and global histone H3 and H4 acetylation were induced, and were associated with p15 reactivation. Patients with lower pretreatment levels of p15 methylation had a significantly higher response rate. In summary, this combination of epigenetic therapy in leukemia was safe and active, and was associated with transient reversal of aberrant epigenetic marks. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT00075010.

Abstract Measurable residual disease (MRD) is an important biomarker in acute myeloid leukemia (AML) that is used for prognostic, predictive, monitoring, and efficacy-response assessments. The European LeukemiaNet (ELN) MRD Working Party evaluated standardization and harmonization of MRD in an ongoing manner and has updated the 2018 ELN MRD recommendations based on significant developments in the field. New and revised recommendations were established during in-person and online meetings, and a 2-stage Delphi poll was conducted to optimize consensus. All recommendations are graded by levels of evidence and agreement. Major changes include technical specifications for next-generation sequencing-based MRD testing and integrative assessments of MRD irrespective of technology. Other topics include use of MRD as a prognostic and surrogate end point for drug testing; selection of the technique, material, and appropriate time points for MRD assessment; and clinical implications of MRD assessment. In addition to technical recommendations for flow- and molecular-MRD analysis, we provide MRD thresholds and define MRD response, and detail how MRD results should be reported and combined if several techniques are used. MRD assessment in AML is complex and clinically relevant, and standardized approaches to application, interpretation, technical conduct, and reporting are of critical importance.

Background The outlook for patients with refractory and relapsed acute lymphocytic leukaemia (ALL) is poor. CD22 is highly expressed in patients with ALL. Inotuzumab ozogamicin is a CD22 monoclonal antibody conjugated to the toxin calecheamicin. We did a phase 2 study to assess the efficacy of this antibody. Methods We recruited patients at the MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA, between June, 2010, and March, 2011. Adults and children with refractory and relapsed ALL were eligible. Ten adults were treated before enrolment of children started. Patients were given 1·8 mg/m2 inotuzumab ozogamicin intravenously over 1 h every 3–4 weeks (the first three adults and three children received 1·3 mg/m2 in the first course). The primary endpoint was overall response (complete response or marrow complete response with no recovery of platelet count or incomplete recovery of neutrophil and platelet counts). Analysis was done by intention to treat. This study is registered, number NCT01134575. Findings 49 patients were enrolled and treated. Median age was 36 years (range 6–80). CD22 was expressed in more than 50% of blasts in all patients. The median number of courses was two (range one to five) and the median time between courses was 3 weeks (range 3–6). Nine (18%) patients had complete response, 19 (39%) had marrow complete response, 19 (39%) had resistant disease, and two (4%) died within 4 weeks of starting treatment. The overall response rate was 57% (95% CI 42–71). The most frequent adverse events during course one of treatment were fever (grade 1–2 in 20 patients, grade 3–4 in nine), hypotension (grade 1–2 in 12 patients, grade 3 in one), and liver-related toxic effects (bilirubin: grade 1–2 in 12 patients, grade 3 in two; raised aminotransferase concentration: grade 1–2 in 27 patients, grade 3 in one). Interpretation Inotuzumab ozogamicin shows promise as a treatment for refractory and relapsed ALL. Funding Pfizer.

Purpose The adverse prognosis of CD20 expression in adults with de novo precursor B-lineage acute lymphoblastic leukemia (ALL) prompted incorporation of monoclonal antibody therapy with rituximab into the intensive chemotherapy regimen hyper-CVAD (fractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone). Other modifications (irrespective of CD20 expression) included early anthracycline intensification, alterations in number of risk-adapted intrathecal chemotherapy treatments for CNS prophylaxis, additional early and late intensifications, and extension of maintenance phase chemotherapy by 6 months. Patients and Methods Two hundred eighty-two adolescents and adults with de novo Philadelphia chromosome (Ph)–negative precursor B-lineage ALL were treated with standard or modified hyper-CVAD regimens. The latter incorporated standard-dose rituximab if CD20 expression ≥ 20%. Results The complete remission (CR) rate was 95% with 3-year rates of CR duration (CRD) and survival (OS) of 60% and 50%, respectively. In the younger (age < 60 years) CD20-positive subset, rates of CRD and OS were superior with the modified hyper-CVAD and rituximab regimens compared with standard hyper-CVAD (70% v 38%; P < .001% and 75% v 47%, P = .003). In contrast, rates of CRD and OS for CD20-negative counterparts treated with modified versus standard hyper-CVAD regimens were similar (72% v 68%, P = not significant [NS] and 64% v 65%, P = NS, respectively). Older patients with CD20-positive ALL did not benefit from rituximab-based chemoimmunotherapy (rates of CRD 45% v 50%, P = NS and OS 28% v 32%, P = NS, respectively), related in part to deaths in CR. Conclusion The incorporation of rituximab into the hyper-CVAD regimen appears to improve outcome for younger patients with CD20-positive Ph-negative precursor B-lineage ALL.

The combination of a DNA hypomethylating agent with a histone deacetylase inhibitor has synergistic antileukemia activity and may restore sensitivity to all-trans retinoic acid (ATRA). We conducted a phase 1/2 study of the combination of 5-azacitidine (5-AZA), valproic acid (VPA), and ATRA in patients with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome. 5-AZA was administered subcutaneously at a fixed dose of 75 mg/m2 daily for 7 days. VPA was dose-escalated and given orally daily for 7 days concomitantly with 5-AZA. ATRA was given at 45 mg/m2 orally daily for 5 days, starting on day 3. A total of 53 patients were treated. Their median age was 69 years (range, 5-84 years). The maximum tolerated dose of VPA in this combination was 50 mg/kg daily for 7 days. Dose-limiting toxicity was reversible neurotoxicity. The overall response rate was 42%. In previously untreated older patients, the response rate was 52%. Median number of courses to response was 1 (range, 1-3 courses). Median remission duration was 26 weeks, and median survival has not been reached. A significant decrease in global DNA methylation and induction of histone acetylation were achieved. VPA blood levels were higher in responders (P < .005). In conclusion, the combination studied is safe and has significant clinical activity. This clinical trial was registered at www.clinicaltrials.gov as no. NCT00326170.