ABSTRACT Background Cellular prion protein (PrP C ) is a high-affinity cell-surface receptor for Amyloid-β oligomers (Aßo). In certain overexpression models of Alzheimer’s Disease (AD), pharmacology and genetics demonstrate its essential role for synaptic plasticity impairment, memory deficits and synapse loss. However, PrP C ’s role in AD-related phenotypes with endogenous expression levels, its role in tau accumulation and its effect on imaging biomarkers are unknown. The necessity of PrP C for transcriptomic alterations driven by Aß across cell types is unexplored. Methods The role of PrP C was examined as a function of age in homozygous App NL-G-F /hMapt double knock-in mice (DKI). Phenotypes of App NL-G-F /hMapt mice with a deletion of Prnp expression (DKI; Prnp -/- ) were compared with DKI mice with intact Prnp , mice with a targeted deletion of Prnp (Prnp -/- ), and mice with intact Prnp (WT). Phenotypes examined included behavioral deficits, synapse loss by PET imaging, synapse loss by immunohistology, tau pathology, gliosis, inflammatory markers, and snRNA-seq transcriptomic profiling. Results By 9 months age, DKI mice showed learning and memory impairment, but DKI; Prnp -/- and Prnp -/- groups were indistinguishable from WT. Synapse loss in DKI brain, measured by [18F]SynVesT-1 SV2A PET or anti-SV2A immunohistology, was prevented by Prnp deletion. Accumulation of Tau phosphorylated at aa 217 and 202/205, C1q tagging of synapses, and dystrophic neurites were all increased in DKI mice but each decreased to WT levels with Prnp deletion. In contrast, astrogliosis, microgliosis and Aß levels were unchanged between DKI and DKI; Prnp -/- groups. Single-nuclei transcriptomics revealed differential expression in neurons and glia of DKI mice relative to WT. For DKI; Prnp -/- mice, the majority of neuronal genes differentially expressed in DKI mice were no longer significantly altered relative to WT, but most glial DKI-dependent gene expression changes persisted. The DKI-dependent neuronal genes corrected by Prnp deletion associated bioinformatically with synaptic function. Additional genes were uniquely altered only in the Prnp -/- or the DKI; Prnp -/- groups. Conclusions A functional Prnp gene is required in App NL-G-F /hMapt double knock-in mice for synapse loss, phospho-tau accumulation and neuronal gene expression. These data support the efficacy of targeting the Aßo-PrP C interaction to prevent Aßo-neurotoxicity and pathologic tau accumulation in AD.

ABSTRACT Purpose To investigate the synaptic vesicle glycoprotein 2A (SV2A) expression in the whole central nervous system and peripheral tissues, a metabolically stable SV2A radiotracer is desirable to minimize a potential confounding effect of radiometabolites. The aim of this study was to develop and evaluate a metabolically stable SV2A radiotracer, [ 18 F]SDM-16, in nonhuman primate brains. Methods The racemic SDM-16 (4-(3,5-difluorophenyl)-1-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)pyrrolidin-2-one) was synthesized and assayed for in vitro SV2A binding affinity. We synthesized the enantiopure [ 18 F]SDM-16 using the corresponding arylstannane precursor. Nonhuman primate brain PET was performed on a FOCUS 220 system. Arterial blood was drawn for metabolite analysis and construction of plasma input function. Regional time-activity curves (TACs) were evaluated with the one-tissue compartment (1TC) model to obtain the volume of distribution ( V T ). Binding potential ( BP ND ) was calculated using either the nondisplaceable volume of distribution ( V ND ) or the centrum semiovale (CS) as the reference region. Results Racemic SDM-16 was synthesized in 3 steps with 44% overall yield and has high affinity ( K i = 3.7 nM) to human SV2A. [ 18 F]SDM-16 was prepared in greater than 99% radiochemical and enantiomeric purity. This radiotracer displayed high specific binding in brain and was metabolically more stable than other SV2A PET tracers. The plasma free fraction ( f P ) of [ 18 F]SDM-16 was 69%, which was higher than those of [ 11 C]UCB-J (46%), [ 18 F]SynVesT-1 (43%), [ 18 F]SynVesT-2 (41%), and [ 18 F]UCB-H (43%). The TACs were well described with the 1TC. The averaged test-retest variability (TRV) was −9±8%, and averaged absolute TRV (aTRV) was 10±7% for all analyzed brain regions. Conclusion We have successfully synthesized a metabolically stable and high affinity SV2A PET tracer, [ 18 F]SDM-16, which showed high specific and reversible binding in the NHP brain. [ 18 F]SDM-16 may have potential application in the visualization and quantification of SV2A beyond the brain.

Repeated mild head injuries due to sports, or domestic violence and military service are increasingly linked to debilitating symptoms in the long term. Although symptoms may take decades to manifest, potentially treatable neurobiological alterations must begin shortly after injury. Better means to diagnose and treat traumatic brain injuries, requires an improved understanding of the mechanisms underlying progression and means through which they can be measured. Here, we employ a repetitive mild closed-head injury (rmTBI) and chronic variable stress (CVS) mouse model to investigate emergent structural and functional brain abnormalities. Brain imaging is achieved with [