Abstract Identifying the effector genes from genome-wide association studies (GWAS) is a crucial step towards understanding the biological mechanisms underlying complex traits and diseases. Colocalization of expression and protein quantitative trait loci (eQTL and pQTL, hereafter collectively called “xQTL”) can be effective for mapping associations to genes in many loci. However, existing colocalization methods require full single-variant summary statistics which are often not readily available for many published GWAS or xQTL studies. Here, we present PICCOLO, a method that uses minimum SNP p-values within a locus to determine if pairs of genetic associations are colocalized. This method greatly expands the number of GWAS and xQTL datasets that can be tested for colocalization. We applied PICCOLO to 10,759 genome-wide significant associations across the NHGRI-EBI GWAS Catalog with xQTLs from 28 studies. We identified at least one colocalized gene-xQTL in at least one tissue for 30% of associations, and we pursued multiple lines of evidence to demonstrate that these mappings are biologically meaningful. PICCOLO genes are significantly enriched for biologically relevant tissues, and 4.3-fold enriched for targets of approved drugs.

Long intergenic non-coding RNAs (lincRNA) are members of a class of non-protein-coding RNA transcript that has recently been shown to contribute to gene regulatory processes and disease etiology. It has been hypothesized that lincRNAs influence disease risk through the regulation of mRNA transcription, possibly by interacting with regulatory proteins such as chromatin-modifying complexes. The hypothesis of the regulation of mRNA by lincRNAs is based on a small number of specific lincRNAs analyses; the cellular roles of lincRNAs regulation have not been catalogued genome-wide. Relative to mRNAs, lincRNAs tend to be expressed at lower levels and in more tissue-specific patterns, making genome-wide studies of their regulatory capabilities difficult. Here we develop a method for Mendelian randomization leveraging expression quantitative trait loci (eQTLs) that regulate the expression levels of lincRNAs (linc-eQTLs) to perform such a study across four primary tissues. We find that linc-eQTLs are largely similar to protein-coding eQTLs (pc-eQTLs) in cis-regulatory element enrichment, which supports the hypothesis that lincRNAs are regulated by the same transcriptional machinery as protein-coding RNAs and validates our linc-eQTLs. We catalog 74 lincRNAs with linc-eQTLs that are in linkage disequilibrium with TASs and are in protein-coding gene deserts; the putative lincRNA-regulated traits are highly enriched for adipose-related traits relative to mRNA-regulated traits.

Abstract It is widely accepted that genetic evidence of disease association acts as a sound basis for the selection of drug targets for complex common diseases and that propagation of genetic evidence through gene or protein interaction networks can accurately infer novel disease associations at genes for which no direct genetic evidence can be observed. However, an empirical test of the utility of combining these beliefs for drug discovery has been lacking. In this study, we examine genetic associations arising from an analysis of 648 UK Biobank GWAS and evaluate whether targets identified as proxies of direct genetic hits are enriched for successful drug targets, as measured by historical clinical trial data. We find that protein networks formed from specific functional linkages such as protein complexes and ligand-receptor pairs are suitable for even naïve guilt-by-association network propagation approaches. In addition, more sophisticated approaches applied to global protein-protein interaction networks and pathway databases, also successfully retrieve targets enriched for clinically successful drug targets. We conclude that network propagation of genetic evidence should be used for drug target identification.