A common feature of both biological and man-made systems is the use of feedback to control their behavior. In this paper, we explore a particular model of biomolecular feedback implemented using a sequestration mechanism. This has been demonstrated to implement robust perfect adaption, often referred to as integral control in engineering. Our work generalizes a previous model of the sequestration feedback system and develops an analytical framework for understanding the hard limits, performance tradeoffs, and architectural properties of a simple model of biological control. We find that many of the classical tools from control theory and dynamical systems can be applied to understand both deterministic and stochastic models of the system. Our work finds that there are simple expressions that determine both the stability and the performance of these systems in terms of speed, robustness, steady-state error, and noise. These findings yield a holistic picture of the general behavior of sequestration feedback, and will hopefully contribute to a more general theory of biological control systems.

Integral control is commonly used in mechanical and electrical systems to ensure perfect adaptation. A proposed design of integral control for synthetic biological systems employs the sequestration of two biochemical controller species. The unbound amount of controller species captures the integral of the error between the current and the desired state of the system. However, implementing integral control inside bacterial cells using sequestration feedback has been challenging due to the controller molecules being degraded and diluted. Furthermore, integral control can only be achieved under stability conditions that not all sequestration feedback networks fulfill. In this work, we give guidelines for ensuring stability and good performance (small steady-state error) in sequestration feedback networks. Our guidelines provide simple tuning options to obtain a flexible and practical biological implementation of sequestration feedback control. Using tools and metrics from control theory, we pave the path for the systematic design of synthetic biological systems.