To evaluate the association of genetic variation with late-onset Alzheimer disease (AD) in African Americans, including genes implicated in recent genome-wide association studies of whites.We analyzed a genome-wide set of 2.5 million imputed markers to evaluate the genetic basis of AD in an African American population.Five hundred thirteen well-characterized African American AD cases and 496 cognitively normal African American control subjects.Data were collected from multiple sites as part of the Multi-Institutional Research on Alzheimer Genetic Epidemiology (MIRAGE) Study and the Henry Ford Health System as part of the Genetic and Environmental Risk Factors for Alzheimer Disease Among African Americans (GenerAAtions) Study.Several significant single-nucleotide polymorphisms (SNPs) were observed in the region of the apolipoprotein E gene (APOE). After adjusting for the confounding effects of APOE genotype, one of these SNPs, rs6859 in PVRL2, remained significantly associated with AD (P = .0087). Association was also observed with SNPs in CLU, PICALM, BIN1, EPHA1, MS4A, ABCA7, and CD33, although the effect direction for some SNPs and the most significant SNPs differed from findings in data sets consisting of whites. Finally, using the African American genome-wide association study data set as a discovery sample, we obtained suggestive evidence of association with SNPs for several novel candidate genes.Some genes contribute to AD pathogenesis in both white and African American cohorts, although it is unclear whether the causal variants are the same. A larger African American sample will be needed to confirm novel gene associations, which may be population specific.

Despite their increasing application, the genetic and environmental etiology of global predicted brain ageing (PBA) indices is unknown. Likewise, the degree to which genetic influences in PBA are longitudinally stable and how PBA changes over time are also unknown. We analyzed data from 734 men from the Vietnam Era Twin Study of Aging with repeated MRI assessments between the ages 52 to 72 years. Biometrical genetic analyses revealed significant and highly correlated estimates of additive genetic heritability ranging from 59% to 75%. Multivariate longitudinal modelling revealed that covariation between PBA at different timepoints could be explained by a single latent factor with 73% heritability. Our results suggest that genetic influences on PBA are detectable in midlife or earlier, are longitudinally very stable, and are largely explained by common genetic influences.

Abstract Introduction Cortical thickness (CT) and surface area (SA) are established biomarkers of brain pathology in posttraumatic stress disorder (PTSD). Structural covariance networks (SCN) constructed from CT and SA may represent developmental associations, or unique interactions between brain regions, possibly influenced by a common causal antecedent. The ENIGMA-PGC PTSD Working Group aggregated PTSD and control subjects’ data from 29 cohorts in five countries (n=3439). Methods Using Destrieux Atlas, we built SCNs and compared centrality measures between PTSD subjects and controls. Centrality is a graph theory measure derived using SCN. Results Notable nodes with higher CT-based centrality in PTSD compared to controls were left fusiform gyrus, left superior temporal gyrus, and right inferior temporal gyrus. We found sex-based centrality differences in bilateral frontal lobe regions, left anterior cingulate, left superior occipital cortex and right ventromedial prefrontal cortex (vmPFC). Comorbid PTSD and MDD showed higher CT-based centrality in the right anterior cingulate gyrus, right parahippocampal gyrus and lower SA-based centrality in left insular gyrus. Conclusion Unlike previous studies with smaller sample sizes (≤318), our study found differences in centrality measures using a sample size of 3439 subjects. This is the first cross-sectional study to examine SCN interactions with age, sex, and comorbid MDD. Although limited to group level inferences, centrality measures offer insights into a node’s relationship to the entire functional connectome unlike approaches like seed-based connectivity or independent component analysis. Nodes having higher centrality have greater structural or functional connections, lending them invaluable for translational treatments like neuromodulation.

Abstract Objectives To investigate the genetic overlap and causal relationship between posttraumatic stress disorder (PTSD) and traits related to educational attainment. Design Genetic correlation, polygenic risk scoring, and causal inference via multivariable Mendelian randomization (MR). Setting Psychiatric Genomics Consortium for PTSD, UK Biobank, 23andMe, and Social Science Genetic Association Consortium. Participants 23,185 PTSD cases and 151,309 controls; up to 1,131,881 individuals assessed for educational attainment and related traits. Main outcome measures Genetic correlation obtained from linkage disequilibrium score regression, phenotypic variance explained by polygenic risk scores, and casual effects (beta values) estimated with MR Results PTSD showed strong negative genetic correlations with educational attainment (EdAtt; r g =−0.26, p=4.6×10 −8 ). PRS based on genome-wide significant variants associated with EdAtt significantly predicted PTSD (p=6.16×10 −4 ), but PRS based on variants associated with PTSD did not predict EdAtt (p>0.05). MR analysis indicated that EdAtt has negative causal effects on PTSD (beta=−0.23, p=0.004). Investigating potential mediators of the EdAtt-PTSD relationship, we observed that propensity for trauma exposure and risk-taking behaviors are risk factors for PTSD independently from EdAtt (beta = 0.36, p = 2.57×10 −5 and beta = 0.76, p = 6.75×10 −4 , respectively), while income fully mediates the causal effect of EdAtt on PSTD (MR: Income – beta = −0.18, p =0.001; EdAtt – beta =−0.23, p=0.004; multivariable MR: Income – beta = −0.32, p = 0.017; EdAtt – beta = −0.04, p = 0.786). Conclusions We report novel findings based on large-scale datasets regarding the relationship between educational attainment and PTSD, supporting the role of economic status as the key mediator in the causal relationship observed. What is already known on this topic There is a well-established negative association of educational attainment and other traits related to cognitive ability with posttraumatic stress disorders (PTSD). However, the findings of these previous studies support various possible causal explanations: 1) individuals with high educational attainment are more resilient with respect to developing PTSD, 2) PTSD negatively impacts cognitive ability, or 3) PTSD and educational attainment share some underlying determinants, including relevant molecular mechanisms. A key obstacle to disentangling the complex association between educational attainment and PTSD is reverse causation, i.e. the situation in which the outcome precedes and causes the exposure instead of the other way around. What this study adds We conducted a causal-inference investigation based on large-scale information from the investigation of more than one million individuals. Our main assumption is that genetic information can strongly minimize the bias of reverse causation, because genetic variants are determined at conception and do not change throughout life. Our findings indicate 1) the effect of traits related to educational attainment on PTSD, 2) no reverse effect of PTSD on educational attainment, and 3) economic status mediates the relationship between educational attainment and PTSD, independently from the brain mechanisms related to educational attainment.

ABSTRACT Genetic contributions to human cortical structure manifest pervasive pleiotropy. This pleiotropy may be harnessed to identify unique genetically-informed parcellations of the cortex that are neurobiologically distinct from anatomical, functional, cytoarchitectural, or other cortical parcellation schemes. We investigated genetic pleiotropy by applying genomic structural equation modeling (SEM) to model the genetic architecture of cortical surface area (SA) and cortical thickness (CT) of 34 brain regions recently reported in the ENIGMA cortical GWAS. Genomic SEM uses the empirical genetic covariance estimated from GWAS summary statistics with LD score regression (LDSC) to discover factors underlying genetic covariance. Genomic SEM can fit a multivariate GWAS from summary statistics, which can subsequently be used for LD score regression (LDSC). We found the best-fitting model of cortical SA was explained by 6 latent factors and CT was explained by 4 latent factors. The multivariate GWAS of these latent factors identified 74 genome-wide significant (GWS) loci (p<5×10 −8 ), including many previously implicated in neuroimaging phenotypes, behavioral traits, and psychiatric conditions. LDSC of latent factor GWAS results found that SA-derived factors had a positive genetic correlation with bipolar disorder (BPD), and major depressive disorder (MDD), and a negative genetic correlation with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), MDD, and insomnia, while CT factors displayed a negative genetic correlation with alcohol dependence. Jointly modeling the genetic architecture of complex traits and investigating multivariate genetic links across phenotypes offers a new vantage point for mapping genetically informed cortical networks. HIGHLIGHTS Genomic SEM can examine genetic correlation across cortical regions. We inferred regional genetic networks of cortical thickness and surface area. Network-associated variants have been implicated in multiple traits. These networks are genetically correlated with several psychiatric disorders including MDD, bipolar, ADHD, and alcohol dependence.

PTSD has significant genetic heritability; however, it is unclear how genetic risk influences tissue-specific gene expression. We used brain and non-brain transcriptomic imputation models to impute genetically regulated gene expression (GReX) in 9,087 PTSD-cases and 23,811 controls and identified thirteen significant GReX-PTSD associations. The results suggest substantial genetic heterogeneity between civilian and military PTSD cohorts. The top study-wide significant PTSD-association was with predicted downregulation of the Small Nuclear Ribonucleoprotein U11/U12 Subunit 35 (SNRNP35) in the BA9 region of the prefrontal cortex (PFC) in military cohorts. In peripheral leukocytes from 175 U.S. Marines, the observed PTSD differential gene expression correlated with the predicted blood GReX differences for these individuals, and deployment stress downregulated SNRNP35 expression, primarily in Marines with post-deployment PTSD. SNRNP35 is a subunit of the minor spliceosome complex and SNRNP35 knockdown in cells validated its functional importance in U12-intron splicing. Finally, mimicking acute activation of the endogenous stress axis in mice downregulated PFC Snrnp35 expression.

A growing number of studies have examined alterations in white matter organization in people with posttraumatic stress disorder (PTSD) using diffusion MRI (dMRI), but the results have been mixed, which may be partially due to relatively small sample sizes among studies. Altered structural connectivity may be both a neurobiological vulnerability for, and a result of, PTSD. In an effort to find reliable effects, we present a multi-cohort analysis of dMRI metrics across 3,049 individuals from 28 cohorts currently participating in the PGC-ENIGMA PTSD working group (a joint partnership between the Psychiatric Genomics Consortium and the Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis consortium). Comparing regional white matter metrics across the full brain in 1,446 individuals with PTSD and 1,603 controls (2152 males/897 females) between ages 18-83, 92% of whom were trauma-exposed, we report associations between PTSD and disrupted white matter organization measured by lower fractional anisotropy (FA) in the tapetum region of the corpus callosum (Cohens d=-0.12, p=0.0021). The tapetum connects the left and right hippocampus, structures for which structure and function have been consistently implicated in PTSD. Results remained significant/similar after accounting for the effects of multiple potentially confounding variables: childhood trauma exposure, comorbid depression, history of traumatic brain injury, current alcohol abuse or dependence, and current use of psychotropic medications. Our results show that PTSD may be associated with alterations in the broader hippocampal network.

Abstract DNA methylation at CpG dinucleotides is one of the most extensively studied epigenetic marks. With technological advancements, geneticists can profile DNA methylation with multiple reliable approaches. However, profiling platforms can differ substantially in the CpGs they assess, consequently hindering integrated analysis across platforms. Here, we present CpG impUtation Ensemble (CUE), which leverages multiple classical statistical and modern machine learning methods, to impute from the Illumina HumanMethylation450 (HM450) BeadChip to the Illumina HumanMethylationEPIC (HM850) BeadChip. Data were analyzed from two population cohorts with methylation measured both by HM450 and HM850: the Extremely Low Gestational Age Newborns (ELGAN) study ( n =127, placenta) and the VA Boston Posttraumatic Stress Disorder (PTSD) genetics repository ( n =144, whole blood). Cross-validation results show that CUE achieves the lowest predicted root mean square error (RMSE) (0.026 in PTSD) and the highest accuracy (99.97% in PTSD) compared with five individual methods tested, including k-nearest-neighbors, logistic regression, penalized functional regression, random forest and XGBoost. Finally, among all 339,033 HM850-only CpG sites shared between ELGAN and PTSD, CUE successfully imputed 289,604 (85.4%) sites, where success was defined as RMSE < 0.05 and accuracy >95% in PTSD. In summary, CUE is a valuable tool for imputing CpG methylation from the HM450 to HM850 platform.

Traumatic brain injuries (TBIs) may increase the risk for Alzheimer's disease (AD) and its neuropathological correlates, although the mechanisms of this relationship are unclear. The current study examined the synergistic effects of TBI and genetic risk for AD on β-amyloid (Aβ) levels among Vietnam War Veterans. We hypothesized that the combination of TBI and higher polygenic risk score (PRS) for AD would be associated with lower cerebrospinal fluid (CSF) Aβ

PTSD and depression commonly co-occur and have been associated with smaller hippocampal volumes compared to healthy and trauma-exposed controls. However, the hippocampus is heterogeneous, with subregions that may be uniquely affected in individuals with PTSD and depression. We used random effects regressions and a harmonized neuroimaging protocol based on FreeSurfer (v6.0) to identify sub-structural hippocampal markers of current PTSD (C-PTSD), depression, and the interaction of these conditions across 31 cohorts worldwide (N=3,115; Mage=38.9, SD=13.9 years). Secondary analyses tested these associations by sex and after modeling the simultaneous effects of remitted PTSD, childhood trauma, mild traumatic brain injury, and alcohol use disorder on hippocampal subfields. A significant negative main effect of depression (n=800, vs. no depression, n=1456) was observed in the hippocampal tail (beta=-0.13) and CA1 (beta=-0.09) after adjusting for covariates and multiple testing (FDR-adjusted p-values (q)=0.028). A main effect of C-PTSD (n=1042, vs. control, n=1359) was not significant, but an interaction between C-PTSD and depression was significant in the CA1 (beta=-0.24, q=0.044). Pairwise comparisons revealed significantly smaller CA1 volumes in individuals with C-PTSD+Depression than controls (beta=-0.12, q=0.012), C-PTSD-only (beta=-0.17, q=0.001), and Depression-only (beta=-0.18, q=0.023). Follow-up analyses revealed sex effects in the hippocampal tail of depressed females, and an interaction effect of C-PTSD and depression in the fimbria of males. Collectively our results suggest that depression is a stronger predictor of hippocampal volumetry than PTSD, particularly in the CA1, and provide compelling evidence of distinct and more pronounced hippocampal phenotypes in comorbid PTSD and depression compared to either condition alone.