LW
Laura Wittemans
Author with expertise in Genomic Studies and Association Analyses
Achievements
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
4
(25% Open Access)
Cited by:
484
h-index:
14
/
i10-index:
14
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Using human genetics to understand the disease impacts of testosterone in men and women

Katherine Ruth et al.Feb 1, 2020
+19
J
F
K
Testosterone supplementation is commonly used for its effects on sexual function, bone health and body composition, yet its effects on disease outcomes are unknown. To better understand this, we identified genetic determinants of testosterone levels and related sex hormone traits in 425,097 UK Biobank study participants. Using 2,571 genome-wide significant associations, we demonstrate that the genetic determinants of testosterone levels are substantially different between sexes and that genetically higher testosterone is harmful for metabolic diseases in women but beneficial in men. For example, a genetically determined 1 s.d. higher testosterone increases the risks of type 2 diabetes (odds ratio (OR) = 1.37 (95% confidence interval (95% CI): 1.22–1.53)) and polycystic ovary syndrome (OR = 1.51 (95% CI: 1.33–1.72)) in women, but reduces type 2 diabetes risk in men (OR = 0.86 (95% CI: 0.76–0.98)). We also show adverse effects of higher testosterone on breast and endometrial cancers in women and prostate cancer in men. Our findings provide insights into the disease impacts of testosterone and highlight the importance of sex-specific genetic analyses. Genetic analysis of data from over 400,000 participants in the UK Biobank Study shows that circulating testosterone levels have sex-specific implications for cardiometabolic diseases and cancer outcomes.
0
Citation484
0
Save
0

Genome-wide scan and fine-mapping of rare nonsynonymous associations implicates intracellular lipolysis genes in fat distribution and cardio-metabolic risk

Luca Lotta et al.Jul 18, 2018
+28
C
C
L
Difficulties in identifying causal variants and genes underlying genetic associations have limited the translational potential of genetic studies of body fat distribution, an important, partly-heritable risk factor for cardio-metabolic disease. Rare variant associations facilitate fine-mapping of causal alleles, but their contribution to fat distribution is understudied. We performed a genome-wide scan of rare nonsynonymous variants for body mass index-adjusted waist-to-hip-ratio (BMI-adjusted WHR; a widely-used measure of fat distribution) in 450,562 European ancestry individuals, followed by systematic Bayesian fine-mapping at six genome-wide (p<5x10^-08; main-analysis) and two subthreshold signals (significant at a Bonferroni-corrected p<1.3x10^-06). We found strong statistical evidence of causal association for nonsynonymous alleles in CALCRL (p.L87P, pconditional=5.9x10^-12; posterior-probability of association [PPA]=52%), PLIN1 (p.L90P, pconditional=5.5x10^-13; PPA>99%), PDE3B (p.R783X, pconditional=6.2x10^-15; PPA>99%), ACVR1C (p.I195T; pconditional=5.4x10^-12; PPA>99%), and FGF1 (p.G21E, pconditional=1.6x10^-07; PPA=98%). Alleles at the four likely-causal main-analysis genes affected fat distribution primarily via larger hip- rather than smaller waist-circumference and six of nine conditionally-independent WHR-lowering index-variants were associated with protection from cardiovascular or metabolic disease. All four genes are expressed in adipose tissue and have been linked with the regulation of intracellular lipolysis, which controls fat retention in mature cells. Targeted follow-up analyses of key intracellular-lipolysis genes revealed associations for a variant in the initiator of intracellular lipolysis PNPLA2 (p.N252K) with higher BMI-adjusted-WHR and higher cardio-metabolic risk. This study provides human genetic evidence of a link between intracellular lipolysis, fat-distribution and its cardio-metabolic complications in the general population.
0

Regional fat depot masses are influenced by protein-coding gene variants

Matt Neville et al.Jan 25, 2019
+10
K
R
M
With the identification of a large number of genetic loci associated with human fat distribution and its importance for metabolic health, the question arises as to what the genetic drivers for discrete fat depot expansion might be. To date most studies have focussed on conventional anthropometric measures such as waist-to-hip ratio (WHR) adjusted for body mass index. We searched for genetic loci determining discrete fat depots mass size using an exome-wide approach in 3 large cohorts. Here we report an exome-wide analysis of non-synonymous genetic variants in 17,212 participants in which regional fat masses were quantified using dual-energy X-ray absorptiometry. The missense variant CCDC92S70C, previously associated with WHR, is associated specifically with reduced visceral and increased leg fat masses. Allele-specific expression analysis shows that the deleterious minor allele carrying transcript also has a constitutively higher expression. In addition, we identify two variants associated with the transcriptionally distinct fat depot arm fat (SPATA20K422R and UQCC1R51Q). SPATA20K422R, a rare novel locus with a large effect size specific to arm, and UQCC1R51Q, a common variant exome-wide significant in arm but showing similar trends in other subcutaneous fat depots. In terms of the understanding of human fat distribution, these findings suggest distinct regulation of discrete fat depot expansion.
0

Cross-platform genetic discovery of small molecule products of metabolism and application to clinical outcomes

Luca Lotta et al.Feb 4, 2020
+31
P
E
L
Circulating levels of small molecules or metabolites are highly heritable, but the impact of genetic differences in metabolism on human health is not well understood. In this cross-platform, genome-wide meta-analysis of 174 metabolite levels across six cohorts including up to 86,507 participants (70% unpublished data), we identify 499 (362 novel) genome-wide significant associations (p<4.9x10-10) at 144 (94 novel) genomic regions. We show that inheritance of blood metabolite levels in the general population is characterized by pleiotropy, allelic heterogeneity, rare and common variants with large effects, non-linear associations, and enrichment for nonsynonymous variation in transporter and enzyme encoding genes. The majority of identified genes are known to be involved in biochemical processes regulating metabolite levels and to cause monogenic inborn errors of metabolism linked to specific metabolites, such as ASNS (rs17345286, MAF=0.27) and asparagine levels. We illustrate the influence of metabolite-associated variants on human health including a functional variant (rs17681684) in GLP2R associated with citrulline levels, impaired insulin secretion and type 2 diabetes risk. We link genetically-higher serine levels to a 95% reduction in the likelihood of developing macular telangiectasia type 2 [odds ratio (95% confidence interval) per standard deviation higher levels 0.05 (0.03-0.08; p=9.5x10-30)]. We further demonstrate the predictive value of genetic variants identified for serine or glycine levels for this rare and difficult to diagnose degenerative retinal disease [area under the receiver operating characteristic curve: 0.73 (95% confidence interval: 0.70-0.75)], for which low serine availability, through generation of deoxysphingolipids, has recently been shown to be causally relevant. These results show that integration of human genomic variation with circulating small molecule data obtained across different measurement platforms enables efficient discovery of genetic regulators of human metabolism and translation into clinical insights.