KC
Karen Conneely
Author with expertise in Epigenetic Modifications and Their Functional Implications
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
23
(83% Open Access)
Cited by:
7,233
h-index:
53
/
i10-index:
123
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Childhood maltreatment is associated with distinct genomic and epigenetic profiles in posttraumatic stress disorder

Divya Mehta et al.Apr 29, 2013
Childhood maltreatment is likely to influence fundamental biological processes and engrave long-lasting epigenetic marks, leading to adverse health outcomes in adulthood. We aimed to elucidate the impact of different early environment on disease-related genome-wide gene expression and DNA methylation in peripheral blood cells in patients with posttraumatic stress disorder (PTSD). Compared with the same trauma-exposed controls ( n = 108), gene-expression profiles of PTSD patients with similar clinical symptoms and matched adult trauma exposure but different childhood adverse events ( n = 32 and 29) were almost completely nonoverlapping (98%). These differences on the level of individual transcripts were paralleled by the enrichment of several distinct biological networks between the groups. Moreover, these gene-expression changes were accompanied and likely mediated by changes in DNA methylation in the same loci to a much larger proportion in the childhood abuse (69%) vs. the non-child abuse-only group (34%). This study is unique in providing genome-wide evidence of distinct biological modifications in PTSD in the presence or absence of exposure to childhood abuse. The findings that nonoverlapping biological pathways seem to be affected in the two PTSD groups and that changes in DNA methylation appear to have a much greater impact in the childhood-abuse group might reflect differences in the pathophysiology of PTSD, in dependence of exposure to childhood maltreatment. These results contribute to a better understanding of the extent of influence of differences in trauma exposure on pathophysiological processes in stress-related psychiatric disorders and may have implications for personalized medicine.
0
Citation523
0
Save
0

Trauma exposure and stress-related disorders in inner city primary care patients

Charles Gillespie et al.Jun 10, 2009
This study was undertaken to increase understanding of environmental risk factors for posttraumatic stress disorder (PTSD) and major depressive disorder (MDD) within an urban, impoverished, population. This study examined the demographic characteristics, patterns of trauma exposure, prevalence of PTSD and MDD, and predictors of posttraumatic stress and depressive symptomatology using a verbally presented survey and structured clinical interviews administered to low-income, primarily African-American (>93%) women and men seeking care in the primary care and obstetrics–gynecology clinics of an urban public hospital. Of the sample, 87.8% (n=1256) reported some form of significant trauma in their lifetime. Accidents were the most common form of trauma exposure followed by interpersonal violence and sexual assault. Childhood level of trauma and adult level of trauma separately, and in combination, predicted level of adult PTSD and depressive symptomatology. The lifetime prevalence of PTSD was 46.2% and the lifetime prevalence of MDD was 36.7%. These data document high levels of childhood and adult trauma exposure, principally interpersonal violence, in a large sample of an inner-city primary care population. Within this group of subjects, PTSD and depression are highly prevalent conditions.
0

A Bayesian hierarchical model to detect differentially methylated loci from single nucleotide resolution sequencing data

Hao Feng et al.Feb 20, 2014
DNA methylation is an important epigenetic modification that has essential roles in cellular processes including gene regulation, development and disease and is widely dysregulated in most types of cancer. Recent advances in sequencing technology have enabled the measurement of DNA methylation at single nucleotide resolution through methods such as whole-genome bisulfite sequencing and reduced representation bisulfite sequencing. In DNA methylation studies, a key task is to identify differences under distinct biological contexts, for example, between tumor and normal tissue. A challenge in sequencing studies is that the number of biological replicates is often limited by the costs of sequencing. The small number of replicates leads to unstable variance estimation, which can reduce accuracy to detect differentially methylated loci (DML). Here we propose a novel statistical method to detect DML when comparing two treatment groups. The sequencing counts are described by a lognormal-beta-binomial hierarchical model, which provides a basis for information sharing across different CpG sites. A Wald test is developed for hypothesis testing at each CpG site. Simulation results show that the proposed method yields improved DML detection compared to existing methods, particularly when the number of replicates is low. The proposed method is implemented in the Bioconductor package DSS.
0
Citation452
0
Save
0

So Many Correlated Tests, So Little Time! Rapid Adjustment of P Values for Multiple Correlated Tests

Karen Conneely et al.Dec 1, 2007
Contemporary genetic association studies may test hundreds of thousands of genetic variants for association, often with multiple binary and continuous traits or under more than one model of inheritance. Many of these association tests may be correlated with one another because of linkage disequilibrium between nearby markers and correlation between traits and models. Permutation tests and simulation-based methods are often employed to adjust groups of correlated tests for multiple testing, since conventional methods such as Bonferroni correction are overly conservative when tests are correlated. We present here a method of computing P values adjusted for correlated tests (P(ACT)) that attains the accuracy of permutation or simulation-based tests in much less computation time, and we show that our method applies to many common association tests that are based on multiple traits, markers, and genetic models. Simulation demonstrates that P(ACT) attains the power of permutation testing and provides a valid adjustment for hundreds of correlated association tests. In data analyzed as part of the Finland-United States Investigation of NIDDM Genetics (FUSION) study, we observe a near one-to-one relationship (r(2)>.999) between P(ACT) and the corresponding permutation-based P values, achieving the same precision as permutation testing but thousands of times faster.
0
Citation439
0
Save
0

Inhibiting farnesylation of progerin prevents the characteristic nuclear blebbing of Hutchinson-Gilford progeria syndrome

Brian Capell et al.Aug 29, 2005
Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is a rare genetic disorder that is characterized by dramatic premature aging and accelerated cardiovascular disease. HGPS is almost always caused by a de novo point mutation in the lamin A gene (LMNA) that activates a cryptic splice donor site, producing a truncated mutant protein termed "progerin." WT prelamin A is anchored to the nuclear envelope by a farnesyl isoprenoid lipid. Cleavage of the terminal 15 aa and the farnesyl group releases mature lamin A from this tether. In contrast, this cleavage site is deleted in progerin. We hypothesized that retention of the farnesyl group causes progerin to become permanently anchored in the nuclear membrane, disrupting proper nuclear scaffolding and causing the characteristic nuclear blebbing seen in HGPS cells. Also, we hypothesized that blocking farnesylation would decrease progerin toxicity. To test this hypothesis, the terminal CSIM sequence in progerin was mutated to SSIM, a sequence that cannot be farnesylated. SSIM progerin relocalized from the nuclear periphery into nucleoplasmic aggregates and produced no nuclear blebbing. Also, blocking farnesylation of authentic progerin in transiently transfected HeLa, HEK 293, and NIH 3T3 cells with farnesyltransferase inhibitors (FTIs) restored normal nuclear architecture. Last, treatment of both early- and late-passage human HGPS fibroblasts with FTIs resulted in significant reductions in nuclear blebbing. Our results suggest that treatment with FTIs represents a potential therapy for patients with HGPS.
0
Citation357
0
Save
0

Age-associated DNA methylation in pediatric populations

Reid Alisch et al.Feb 1, 2012
DNA methylation (DNAm) plays diverse roles in human biology, but this dynamic epigenetic mark remains far from fully characterized. Although earlier studies uncovered loci that undergo age-associated DNAm changes in adults, little is known about such changes during childhood. Despite profound DNAm plasticity during embryogenesis, monozygotic twins show indistinguishable childhood methylation, suggesting that DNAm is highly coordinated throughout early development. Here we examine the methylation of 27,578 CpG dinucleotides in peripheral blood DNA from a cross-sectional study of 398 boys, aged 3–17 yr, and find significant age-associated changes in DNAm at 2078 loci. These findings correspond well with pyrosequencing data and replicate in a second pediatric population ( N = 78). Moreover, we report a deficit of age-related loci on the X chromosome, a preference for specific nucleotides immediately surrounding the interrogated CpG dinucleotide, and a primary association with developmental and immune ontological functions. Meta-analysis ( N = 1158) with two adult populations reveals that despite a significant overlap of age-associated loci, most methylation changes do not follow a lifelong linear pattern due to a threefold to fourfold higher rate of change in children compared with adults; consequently, the vast majority of changes are more accurately modeled as a function of logarithmic age. We therefore conclude that age-related DNAm changes in peripheral blood occur more rapidly during childhood and are imperfectly accounted for by statistical corrections that are linear in age, further suggesting that future DNAm studies should be matched closely for age.
0
Citation350
0
Save
0

Differential immune system DNA methylation and cytokine regulation in post‐traumatic stress disorder

Alicia Smith et al.Jun 28, 2011
Abstract DNA methylation may mediate persistent changes in gene function following chronic stress. To examine this hypothesis, we evaluated African American subjects matched by age and sex, and stratified into four groups by post‐traumatic stress disorder (PTSD) diagnosis and history of child abuse. Total Life Stress (TLS) was also assessed in all subjects. We evaluated DNA extracted from peripheral blood using the HumanMethylation27 BeadChip and analyzed both global and site‐specific methylation. Methylation levels were examined for association with PTSD, child abuse history, and TLS using a linear mixed model adjusted for age, sex, and chip effects. Global methylation was increased in subjects with PTSD. CpG sites in five genes ( TPR , CLEC9A , APC5 , ANXA2 , and TLR8 ) were differentially methylated in subjects with PTSD. Additionally, a CpG site in NPFFR2 was associated with TLS after adjustment for multiple testing. Notably, many of these genes have been previously associated with inflammation. Given these results and reports of immune dysregulation associated with trauma history, we compared plasma cytokine levels in these subjects and found IL4, IL2, and TNFα levels associated with PTSD, child abuse, and TLS. Together, these results suggest that psychosocial stress may alter global and gene‐specific DNA methylation patterns potentially associated with peripheral immune dysregulation. Our results suggest the need for further research on the role of DNA methylation in stress‐related illnesses. © 2011 Wiley‐Liss, Inc.
0
Citation328
0
Save
0

DNA extracted from saliva for methylation studies of psychiatric traits: Evidence tissue specificity and relatedness to brain

Alicia Smith et al.Oct 29, 2014
DNA methylation has become increasingly recognized in the etiology of psychiatric disorders. Because brain tissue is not accessible in living humans, epigenetic studies are most often conducted in blood. Saliva is often collected for genotyping studies but is rarely used to examine DNA methylation because the proportion of epithelial cells and leukocytes varies extensively between individuals. The goal of this study was to evaluate whether saliva DNA is informative for studies of psychiatric disorders. DNA methylation (HumanMethylation450 BeadChip) was assessed in saliva and blood samples from 64 adult African Americans. Analyses were conducted using linear regression adjusted for appropriate covariates, including estimated cellular proportions. DNA methylation from brain tissues (cerebellum, frontal cortex, entorhinal cortex, and superior temporal gyrus) was obtained from a publically available dataset. Saliva and blood methylation was clearly distinguishable though there was positive correlation overall. There was little correlation in CpG sites within relevant candidate genes. Correlated CpG sites were more likely to occur in areas of low CpG density (i.e., CpG shores and open seas). There was more variability in CpG sites from saliva than blood, which may reflect its heterogeneity. Finally, DNA methylation in saliva appeared more similar to patterns from each of the brain regions examined overall than methylation in blood. Thus, this study provides a framework for using DNA methylation from saliva and suggests that DNA methylation of saliva may offer distinct opportunities for epidemiological and longitudinal studies of psychiatric traits. © 2014 Wiley Periodicals, Inc.
0
Citation314
0
Save
0

Detection of differentially methylated regions from whole-genome bisulfite sequencing data without replicates

Hao Wu et al.Jul 15, 2015
DNA methylation is an important epigenetic modification involved in many biological processes and diseases. Recent developments in whole genome bisulfite sequencing (WGBS) technology have enabled genome-wide measurements of DNA methylation at single base pair resolution. Many experiments have been conducted to compare DNA methylation profiles under different biological contexts, with the goal of identifying differentially methylated regions (DMRs). Due to the high cost of WGBS experiments, many studies are still conducted without biological replicates. Methods and tools available for analyzing such data are very limited. We develop a statistical method, DSS-single, for detecting DMRs from WGBS data without replicates. We characterize the count data using a rigorous model that accounts for the spatial correlation of methylation levels, sequence depth and biological variation. We demonstrate that using information from neighboring CG sites, biological variation can be estimated accurately even without replicates. DMR detection is then carried out via a Wald test procedure. Simulations demonstrate that DSS-single has greater sensitivity and accuracy than existing methods, and an analysis of H1 versus IMR90 cell lines suggests that it also yields the most biologically meaningful results. DSS-single is implemented in the Bioconductor package DSS.
0
Citation300
0
Save
Load More