We conducted a population-based study on glioblastomas in the Canton of Zurich, Switzerland (population, 1.16 million) to determine the frequency of major genetic alterations and their effect on patient survival. Between 1980 and 1994, 715 glioblastomas were diagnosed. The incidence rate per 100,000 population/year, adjusted to the World Standard Population, was 3.32 in males and 2.24 in females. Observed survival rates were 42.4% at 6 months, 17.7% at 1 year, and 3.3% at 2 years. For all of the age groups, younger patients survived significantly longer, ranging from a median of 8.8 months (<50 years) to 1.6 months (>80 years). Loss of heterozygosity (LOH) 10q was the most frequent genetic alteration (69%), followed by EGFR amplification (34%), TP53 mutations (31%), p16(INK4a) deletion (31%), and PTEN mutations (24%). LOH 10q occurred in association with any of the other genetic alterations and was predictive of shorter survival. Primary (de novo) glioblastomas prevailed (95%), whereas secondary glioblastomas that progressed from low-grade or anaplastic gliomas were rare (5%). Secondary glioblastomas were characterized by frequent LOH 10q (63%) and TP53 mutations (65%). Of the TP53 mutations in secondary glioblastomas, 57% were in hotspot codons 248 and 273, whereas in primary glioblastomas, mutations were more equally distributed. G:C-->A:T mutations at CpG sites were more frequent in secondary than primary glioblastomas (56% versus 30%; P = 0.0208). This suggests that the acquisition of TP53 mutations in these glioblastoma subtypes occurs through different mechanisms.

Chronic kidney disease (CKD) is a significant public health problem, and recent genetic studies have identified common CKD susceptibility variants. The CKDGen consortium performed a meta-analysis of genome-wide association data in 67,093 individuals of European ancestry from 20 predominantly population-based studies in order to identify new susceptibility loci for reduced renal function as estimated by serum creatinine (eGFRcrea), serum cystatin c (eGFRcys) and CKD (eGFRcrea < 60 ml/min/1.73 m(2); n = 5,807 individuals with CKD (cases)). Follow-up of the 23 new genome-wide-significant loci (P < 5 x 10(-8)) in 22,982 replication samples identified 13 new loci affecting renal function and CKD (in or near LASS2, GCKR, ALMS1, TFDP2, DAB2, SLC34A1, VEGFA, PRKAG2, PIP5K1B, ATXN2, DACH1, UBE2Q2 and SLC7A9) and 7 loci suspected to affect creatinine production and secretion (CPS1, SLC22A2, TMEM60, WDR37, SLC6A13, WDR72 and BCAS3). These results further our understanding of the biologic mechanisms of kidney function by identifying loci that potentially influence nephrogenesis, podocyte function, angiogenesis, solute transport and metabolic functions of the kidney.

Martin Tobin and colleagues present genome-wide association studies for pulmonary function as part of the SpiroMeta consortium. Pulmonary function measures are heritable traits that predict morbidity and mortality and define chronic obstructive pulmonary disease (COPD). We tested genome-wide association with forced expiratory volume in 1 s (FEV1) and the ratio of FEV1 to forced vital capacity (FVC) in the SpiroMeta consortium (n = 20,288 individuals of European ancestry). We conducted a meta-analysis of top signals with data from direct genotyping (n ≤ 32,184 additional individuals) and in silico summary association data from the CHARGE Consortium (n = 21,209) and the Health 2000 survey (n ≤ 883). We confirmed the reported locus at 4q31 and identified associations with FEV1 or FEV1/FVC and common variants at five additional loci: 2q35 in TNS1 (P = 1.11 × 10−12), 4q24 in GSTCD (2.18 × 10−23), 5q33 in HTR4 (P = 4.29 × 10−9), 6p21 in AGER (P = 3.07 × 10−15) and 15q23 in THSD4 (P = 7.24 × 10−15). mRNA analyses showed expression of TNS1, GSTCD, AGER, HTR4 and THSD4 in human lung tissue. These associations offer mechanistic insight into pulmonary function regulation and indicate potential targets for interventions to alleviate respiratory disease.

The ESCAPE study (European Study of Cohorts for Air Pollution Effects) investigates relationships between long-term exposure to outdoor air pollution and health using cohort studies across Europe. This paper analyses the spatial variation of PM2.5, PM2.5 absorbance, PM10 and PMcoarse concentrations between and within 20 study areas across Europe. We measured NO2, NOx, PM2.5, PM2.5 absorbance and PM10 between October 2008 and April 2011 using standardized methods. PMcoarse was determined as the difference between PM10 and PM2.5. In each of the twenty study areas, we selected twenty PM monitoring sites to represent the variability in important air quality predictors, including population density, traffic intensity and altitude. Each site was monitored over three 14-day periods spread over a year, using Harvard impactors. Results for each site were averaged after correcting for temporal variation using data obtained from a reference site, which was operated year-round. Substantial concentration differences were observed between and within study areas. Concentrations for all components were higher in Southern Europe than in Western and Northern Europe, but the pattern differed per component with the highest average PM2.5 concentrations found in Turin and the highest PMcoarse in Heraklion. Street/urban background concentration ratios for PMcoarse (mean ratio 1.42) were as large as for PM2.5 absorbance (mean ratio 1.38) and higher than those for PM2.5 (1.14) and PM10 (1.23), documenting the importance of non-tailpipe emissions. Correlations between components varied between areas, but were generally high between NO2 and PM2.5 absorbance (average R2 = 0.80). Correlations between PM2.5 and PMcoarse were lower (average R2 = 0.39). Despite high correlations, concentration ratios between components varied, e.g. the NO2/PM2.5 ratio varied between 0.67 and 3.06. In conclusion, substantial variability was found in spatial patterns of PM2.5, PM2.5 absorbance, PM10 and PMcoarse. The highly standardized measurement of particle concentrations across Europe will contribute to a consistent assessment of health effects across Europe.

Ambient air pollution increases the risk of respiratory mortality, but evidence for impacts on lung function and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is less well established. The aim was to evaluate whether ambient air pollution is associated with lung function and COPD, and explore potential vulnerability factors. We used UK Biobank data on 303 887 individuals aged 40–69 years, with complete covariate data and valid lung function measures. Cross-sectional analyses examined associations of land use regression-based estimates of particulate matter (particles with a 50% cut-off aerodynamic diameter of 2.5 and 10 µm: PM 2.5 and PM 10 , respectively; and coarse particles with diameter between 2.5 μm and 10 μm: PM coarse ) and nitrogen dioxide (NO 2 ) concentrations with forced expiratory volume in 1 s (FEV 1 ), forced vital capacity (FVC), the FEV 1 /FVC ratio and COPD (FEV 1 /FVC <lower limit of normal). Effect modification was investigated for sex, age, obesity, smoking status, household income, asthma status and occupations previously linked to COPD. Higher exposures to each pollutant were significantly associated with lower lung function. A 5 µg·m −3 increase in PM 2.5 concentration was associated with lower FEV 1 (−83.13 mL, 95% CI −92.50– −73.75 mL) and FVC (−62.62 mL, 95% CI −73.91– −51.32 mL). COPD prevalence was associated with higher concentrations of PM 2.5 (OR 1.52, 95% CI 1.42–1.62, per 5 µg·m −3 ), PM 10 (OR 1.08, 95% CI 1.00–1.16, per 5 µg·m −3 ) and NO 2 (OR 1.12, 95% CI 1.10–1.14, per 10 µg·m −3 ), but not with PM coarse . Stronger lung function associations were seen for males, individuals from lower income households, and “at-risk” occupations, and higher COPD associations were seen for obese, lower income, and non-asthmatic participants. Ambient air pollution was associated with lower lung function and increased COPD prevalence in this large study.

Air pollution has been associated with impaired health, including reduced lung function in adults. Moving to cleaner areas has been shown to attenuate adverse effects of air pollution on lung function in children but not in adults.

The ESCAPE study (European Study of Cohorts for Air Pollution Effects) investigates long-term effects of exposure to air pollution on human health in Europe. This paper documents the spatial variation of measured NO2 and NOx concentrations between and within 36 ESCAPE study areas across Europe. In all study areas NO2 and NOx were measured using standardized methods between October 2008 and April 2011. On average, 41 sites were selected per study area, including regional and urban background as well as street sites. The measurements were conducted in three different seasons, using Ogawa badges. Average concentrations for each site were calculated after adjustment for temporal variation using data obtained from a routine monitor background site. Substantial spatial variability was found in NO2 and NOx concentrations between and within study areas; 40% of the overall NO2 variance was attributable to the variability between study areas and 60% to variability within study areas. The corresponding values for NOx were 30% and 70%. The within-area spatial variability was mostly determined by differences between street and urban background concentrations. The street/urban background concentration ratio for NO2 varied between 1.09 and 3.16 across areas. The highest median concentrations were observed in Southern Europe, the lowest in Northern Europe. In conclusion, we found significant contrasts in annual average NO2 and NOx concentrations between and especially within 36 study areas across Europe. Epidemiological long-term studies should therefore consider different approaches for better characterization of the intra-urban contrasts, either by increasing of the number of monitors or by modelling.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is the leading cause of respiratory mortality worldwide. Genetic risk loci provide new insights into disease pathogenesis. We performed a genome-wide association study in 35,735 cases and 222,076 controls from the UK Biobank and additional studies from the International COPD Genetics Consortium. We identified 82 loci associated with P < 5 × 10

Air pollution has been associated with cardiovascular mortality, but it remains unclear as to whether specific pollutants are related to specific cardiovascular causes of death. Within the multicenter European Study of Cohorts for Air Pollution Effects (ESCAPE), we investigated the associations of long-term exposure to several air pollutants with all cardiovascular disease (CVD) mortality, as well as with specific cardiovascular causes of death.

Rationale Lung function measures are heritable traits that predict population morbidity and mortality and are essential for the diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Variations in many genes have been reported to affect these traits, but attempts at replication have provided conflicting results. Recently, we undertook a meta-analysis of Genome Wide Association Study (GWAS) results for lung function measures in 20,288 individuals from the general population (the SpiroMeta consortium). Objectives To comprehensively analyse previously reported genetic associations with lung function measures, and to investigate whether single nucleotide polymorphisms (SNPs) in these genomic regions are associated with lung function in a large population sample. Methods We analysed association for SNPs tagging 130 genes and 48 intergenic regions (+/−10 kb), after conducting a systematic review of the literature in the PubMed database for genetic association studies reporting lung function associations. Results The analysis included 16,936 genotyped and imputed SNPs. No loci showed overall significant association for FEV1 or FEV1/FVC traits using a carefully defined significance threshold of 1.3×10−5. The most significant loci associated with FEV1 include SNPs tagging MACROD2 (P = 6.81×10−5), CNTN5 (P = 4.37×10−4), and TRPV4 (P = 1.58×10−3). Among ever-smokers, SERPINA1 showed the most significant association with FEV1 (P = 8.41×10−5), followed by PDE4D (P = 1.22×10−4). The strongest association with FEV1/FVC ratio was observed with ABCC1 (P = 4.38×10−4), and ESR1 (P = 5.42×10−4) among ever-smokers. Conclusions Polymorphisms spanning previously associated lung function genes did not show strong evidence for association with lung function measures in the SpiroMeta consortium population. Common SERPINA1 polymorphisms may affect FEV1 among smokers in the general population.