Genetic influences on psychiatric disorders transcend diagnostic boundaries, suggesting substantial pleiotropy of contributing loci. However, the nature and mechanisms of these pleiotropic effects remain unclear. We performed analyses of 232,964 cases and 494,162 controls from genome-wide studies of anorexia nervosa, attention-deficit/hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, bipolar disorder, major depression, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, and Tourette syndrome. Genetic correlation analyses revealed a meaningful structure within the eight disorders, identifying three groups of inter-related disorders. Meta-analysis across these eight disorders detected 109 loci associated with at least two psychiatric disorders, including 23 loci with pleiotropic effects on four or more disorders and 11 loci with antagonistic effects on multiple disorders. The pleiotropic loci are located within genes that show heightened expression in the brain throughout the lifespan, beginning prenatally in the second trimester, and play prominent roles in neurodevelopmental processes. These findings have important implications for psychiatric nosology, drug development, and risk prediction.

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a common disorder of childhood characterized by inattention, excessive motor activity, impulsivity, and distractibility. It is associated with serious disability in children, adolescents and adults.1 The etiology of the disorder is unknown, but it has a strong genetic component. Pharmacological and biochemical studies have suggested that dopaminergic and noradrenergic systems are involved.2 Using a sample of affected children and their parents we have found preferential transmission of alleles at polymorphisms at the dopamine transporter (DAT1), RR = 1.2 (1.05–1.37), P = 0.006, re-confirming and extending our previous findings for DAT13 (new sample one-tailed P = 0.039); dopamine-β-hydroxylase (DBH), RR = 1.31 (1.09–1.56), P = 0.0027; and the dopamine D5 receptor (DRD5), RR = 1.67 (1.29–2.15), P = 0.00005. Transmission of the 'associated' alleles at DAT1 and DBH is stronger in familial cases, RRDAT1 = 1.29 (1.04–1.59), RRDBH = 1.49 (1.10–2.00), but for DRD5, transmission is stronger in non-familial cases, RR = 1.59 (1.05–2.42). TDT analysis of complete trios supports the HHRR analysis, with P < 0.05, for dat1 P < 0.005 and dbh and P < 0.01 for drd5. attributable fractions for dat1, dbh and drd5 are calculated at 0.08, 0.12 and 0.20 respectively.

Brain network hubs are both highly connected and highly inter-connected, forming a critical communication backbone for coherent neural dynamics. The mechanisms driving this organization are poorly understood. Using diffusion-weighted imaging in twins, we identify a major role for genes, showing that they preferentially influence connectivity strength between network hubs of the human connectome. Using transcriptomic atlas data, we show that connected hubs demonstrate tight coupling of transcriptional activity related to metabolic and cytoarchitectonic similarity. Finally, comparing over thirteen generative models of network growth, we show that purely stochastic processes cannot explain the precise wiring patterns of hubs, and that model performance can be improved by incorporating genetic constraints. Our findings indicate that genes play a strong and preferential role in shaping the functionally valuable, metabolically costly connections between connectome hubs.

Peripheral blood mononuclear cells were donated by a male teenager with clinically diagnosed Attention Deficit Hyperactivity Disorder under the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV criteria and his unaffected male sibling. Induced pluripotent stem cells were developed using integration-free Sendai Reprogramming factors containing OCT, SOX2, KLF4, and c-MYC. All four iPSC lines displayed pluripotent cell morphology, pluripotency-associated factors at the protein level, alkaline phosphatase enzymatic activity, male karyotype of 46, XY, and in vitro differentiation capacity into all the three germ layers and negative for Mycoplasma.

SUMMARY The capability to generate induced pluripotent stem cell (iPSC) lines, in tandem with CRISPR-Cas9 DNA editing, offers great promise to understand the underlying genetic mechanisms of human disease. The low efficiency of available methods for homogeneous expansion of singularised CRISPR-transfected iPSCs necessitates the coculture of transfected cells in mixed populations and/or on feeder layers. Consequently, edited cells must be purified using labour-intensive screening and selection, culminating in inefficient editing. Here, we provide a xeno-free method for single-cell cloning of CRISPRed iPSCs achieving a clonal survival of up to 70% within 7-10 days. This was accomplished through improved viability of the transfected cells, paralleled with provision of enriched environment for the robust establishment and proliferation of singularised iPSC clones. Enhanced cell survival was accompanied by a high transfection efficiency exceeding 97%, and editing efficiencies of 50-65% for NHEJ and 10% for HDR, indicative of the method’s utility in stem cell disease modelling.