ABSTRACT Calcium imaging is a key method to record patterns of neuronal activity across populations of identified neurons. Inference of temporal patterns of action potentials (‘spikes’) from calcium signals is, however, challenging and often limited by the scarcity of ground truth data containing simultaneous measurements of action potentials and calcium signals. To overcome this problem, we compiled a large and diverse ground truth database from publicly available and newly performed recordings. This database covers various types of calcium indicators, cell types, and signal-to-noise ratios and comprises a total of >35 hours from 298 neurons. We then developed a novel algorithm for spike inference (CASCADE) that is based on supervised deep networks, takes advantage of the ground truth database, infers absolute spike rates, and outperforms existing model-based algorithms. To optimize performance for unseen imaging data, CASCADE retrains itself by resampling ground truth data to match the respective sampling rate and noise level. As a consequence, no parameters need to be adjusted by the user. To facilitate routine application of CASCADE we developed systematic performance assessments for unseen data, we openly release all resources, and we provide a user-friendly cloud-based implementation.

Sensory processing involves information flow between neocortical areas, assumed to rely on direct intracortical projections. However, cortical areas may also communicate indirectly via higher-order nuclei in the thalamus, such as the pulvinar or lateral posterior nucleus (LP) in the visual system. The fine-scale organization and function of these cortico-thalamo-cortical pathways remains unclear. We find that responses of mouse LP neurons projecting to higher visual areas likely derive from feedforward input from primary visual cortex (V1) combined with information from many cortical and subcortical areas, including superior colliculus. Signals from LP projections to different higher visual areas are tuned to specific features of visual stimuli and their locomotor context, distinct from the signals carried by direct intracortical projections from V1. Thus, visual transthalamic pathways are functionally specific to their cortical target, different from feedforward cortical pathways and combine information from multiple brain regions, linking sensory signals with behavioral context.

Summary Adaptive sensory behavior is thought to depend on processing in recurrent cortical circuits, but how dynamics in these circuits shapes the integration and transmission of sensory information is not well understood. Here, we study neural coding in recurrently connected networks of neurons driven by sensory input. We show analytically how information available in the network output varies with the alignment between feedforward input and the integrating modes of the circuit dynamics. In light of this theory, we analyzed neural population activity in the visual cortex of mice that learned to discriminate visual features. We found that over learning, slow patterns of network dynamics realigned to better integrate input relevant to the discrimination task. This realignment of network dynamics could be explained by changes in excitatory-inhibitory connectivity amongst neurons tuned to relevant features. These results suggest that learning tunes the temporal dynamics of cortical circuits to optimally integrate relevant sensory input. Highlights A new theoretical principle links recurrent circuit dynamics to optimal sensory coding Predicts that high-SNR input dimensions activate slowly decaying modes of dynamics Population dynamics in primary visual cortex realign during learning as predicted Stimulus-specific changes in E-I connectivity in recurrent circuits explain realignment

Summary Selectivity of cortical neurons for sensory stimuli can increase across days as animals learn their behavioral relevance, and across seconds when animals switch attention. While both phenomena are expressed in the same cortical circuit, it is unknown whether they rely on similar mechanisms. We imaged activity of the same neuronal populations in primary visual cortex as mice learned a visual discrimination task and subsequently performed an attention switching task. Selectivity changes due to learning and attention were uncorrelated in individual neurons. Selectivity increases after learning mainly arose from selective suppression of responses to one of the task relevant stimuli but from selective enhancement and suppression during attention. Learning and attention differentially affected interactions between excitatory and PV, SOM and VIP inhibitory cell classes. Circuit modelling revealed that cell class-specific top-down inputs best explained attentional modulation, while the reorganization of local functional connectivity accounted for learning related changes. Thus, distinct mechanisms underlie increased discriminability of relevant sensory stimuli across longer and shorter time scales.

The axon initial segment of each cerebellar Purkinje cell is ensheathed by basket cell axons in a structure called the pinceau, which is largely devoid of chemical synapses and gap junctions. These facts and ultrastructural similarities with the axon cap of the teleost Mauthner cell led to the conjecture that the pinceau mediates ephaptic (via the extracellular field) inhibition. Korn and Axelrad published a study in 1980 in which they reported confirmation of this conjecture. We have analysed their results and show that most are likely to be explained by an artefactual signal arising from the massive stimulation of parallel fibres they employed. We reproduce their experiments and confirm that all of their results are consistent with this artefact. Their data therefore provide no evidence regarding the operation of the pinceau.

The cerebellum aids the learning and execution of fast coordinated movements, with acquired information being stored by plasticity of parallel fibre--Purkinje cell synapses. According to the current consensus, erroneously active parallel fibre synapses are depressed by complex spikes arising as climbing fibres signal movement errors. However, this theory cannot solve the credit assignment problem of using the limited information from a global movement evaluation to optimise behaviour by guiding the plasticity in numerous neurones. We identify the possible implementation of an algorithm solving this problem, whereby spontaneous complex spikes perturb ongoing movements, create an eligibility trace for plasticity and signal resulting error changes to guide plasticity. These error changes are extracted by adaptively cancelling the average error. This framework, stochastic gradient descent with estimated global errors, generates specific predictions for synaptic plasticity rules that contradict the current consensus. However, in vitro plasticity experiments under physiological conditions verified our predictions, highlighting the sensitivity of plasticity studies to unphysiological conditions. Using numerical and analytical approaches we demonstrate the convergence and estimate the capacity of learning in our implementation. Finally, a similar mechanism may operate during optimisation of action sequences by the basal ganglia, where dopamine could both initiate movements and signal rewards, analogously to the dual perturbation and correction role of the climbing fibre outlined here.

In motor neocortex, preparatory activity predictive of specific movements is maintained by a positive feedback loop with the thalamus. Motor thalamus receives excitatory input from the cerebellum, which learns to generate predictive signals for motor control. The contribution of this pathway to neocortical preparatory signals remains poorly understood. Here we show that in a virtual reality conditioning task, cerebellar output neurons in the dentate nucleus exhibit preparatory activity similar to that in anterolateral motor cortex prior to reward acquisition. Silencing activity in dentate nucleus by photoactivating inhibitory Purkinje cells in the cerebellar cortex caused robust, short-latency suppression of preparatory activity in anterolateral motor cortex. Our results suggest that preparatory activity is controlled by a learned decrease of Purkinje cell firing in advance of reward under supervision of climbing fibre inputs signalling reward delivery. Thus, cerebellar computations exert a powerful influence on preparatory activity in motor neocortex.