Abstract Seizure onset is a critically important brain state transition that has proved very difficult to predict accurately from recordings of brain activity. Here we show that an intermittent, optogenetic, stimulation paradigm reveals a latent change in dendritic excitability that is tightly correlated to the onset of seizure activity. Our data show how the precipitous nature of the transition can be understood in terms of multiple, synergistic positive feedback mechanisms: raised intracellular Cl - and extracellular K + , coupled to a reduced threshold for dendritic plateau potentials, and which in turn leads to a switch to pyramidal burst firing. Notably, the stimulation paradigm also delays the evolving epileptic activity, meaning that not only can one monitor seizure risk safely, it may even have an additional anti-epileptic benefit. One Sentence Summary Rapid transitions into seizures arise from mutually accelerating feedback loops, involving changes in dendritic excitability

Abstract The recent development of optogenetic tools, to manipulate neuronal activity using light, provides opportunities for novel brain-machine interface (BMI) control systems for treating neurological conditions. An issue of critical importance, therefore, is how well light penetrates through brain tissue. We took two different approaches to estimate light penetration through rodent brain tissue. The first employed so-called “nucleated patches” from cells expressing the light-activated membrane channel, channelrhodopsin (ChR2). By recording light-activated currents, we used these nucleated patches as extremely sensitive, microscopic, biological light-meters, to measure light penetration through 300-700µm thick slices of rodent neocortical tissue. The nucleated patch method indicates that the effective illumination drops off with increasing tissue thickness, corresponding to a space constant of 317µm (95% confidence interval between 248-441µm). We compared this with measurements taken from directly visualizing the illumination of brain tissue, orthogonal to the direction of the light. This yielded a contour map of reduced illumination with distance, which along the direction of light delivery, had a space constant, τ 453µm. This yields a lower extinction coefficient, µ e (the reciprocal of τ , ∼3mm -1 ) than previous estimates, implying better light penetration from LED sources than these earlier studies suggest.

Abstract The action potential and its all-or-none nature is fundamental to neural communication. Canonically the action potential is initiated once voltage-gated Na + channels are activated, and their rapid kinetics of activation and inactivation give rise to the action potential’s all-or-none nature. Here we show that cerebrospinal fluid contacting neurons (CSFcNs) surrounding the central canal of the mouse spinal cord employ a different strategy. Rather than using voltage-gated Na + channels to generate binary spikes, CSFcNs use two different types of voltage-gated Ca 2+ channel, enabling spikes of different amplitude. T-type Ca 2+ channels generate small amplitude spikes, whereas large amplitude spikes require high voltage-activated Cd 2+ sensitive Ca 2+ channels. We show that these different amplitude spikes signal input from different transmitter systems; purinergic inputs evoke smaller T-type dependent spikes while cholinergic inputs evoke large T-type independent spikes. Different synaptic inputs to CSFcNs can therefore be signalled by the spike amplitude.

Treatment of medically intractable focal epilepsy (MIFE) by surgical resection of the epileptogenic zone (EZ) is often effective provided the EZ can be reliably identified. Even with the use of invasive recordings, the clinical differentiation between the EZ and normal brain areas can be quite challenging, mainly in patients without MRI detectable lesions. Consequently, despite relatively large brain regions being removed, surgical success rates barely reach 60-65%. Such variable and unfavorable outcomes associated with high morbidity rates are often caused by imprecise and/or inaccurate EZ localization. We developed a localization algorithm that uses network-based data analytics to process invasive EEG recordings. This network algorithm analyzes the centrality signatures of every contact electrode within the recording network and characterizes contacts into susceptible EZ based on the centrality trends over time. The algorithm was tested in a retrospective study that included 42 patients from four epilepsy centers. Our algorithm had higher agreement with EZ regions identified by clinicians for patients with successful surgical outcomes and less agreement for patients with failed outcomes. These findings suggest that network analytics and a network systems perspective of epilepsy may be useful in assisting clinicians in more accurately localizing the EZ.

Abstract Over 15 million epilepsy patients worldwide do not respond to drugs. Successful surgical treatment requires complete removal, or disconnection of the seizure onset zone (SOZ), brain region(s) where seizures originate. Unfortunately, surgical success rates vary between 30%-70% because no clinically validated biological marker of the SOZ exists. We develop and retrospectively validate a new EEG marker - neural fragility - in a retrospective analysis of 91 patients by using neural fragility of the annotated SOZ as a metric to predict surgical outcomes. Fragility predicts 43/47 surgical failures with an overall prediction accuracy of 76%, compared to the accuracy of clinicians being 48% (successful outcomes). In failed outcomes, we identify fragile regions that were untreated. When compared to 20 EEG features proposed as SOZ markers, fragility outperformed in predictive power and interpretability suggesting neural fragility as an EEG biomarker of the SOZ .

Achieving equitable health in epilepsy requires addressing systemic barriers and social determinants of health to ensure that every person with epilepsy has the opportunity to attain their highest level of health. We review the literature on disparities that affect several minoritized groups living with epilepsy. Early solutions with the potential for modeling towards replication for low socioeconomic status population, non-English language preference communities, sexual and gender minorities, and rural and underserved communities with high social determinants of health burden are shared as examples to catalyze stakeholder investment in identifying and addressing health disparities across the spectrum of epilepsy at both the provider and health systems level. Further support for innovative research is needed to better delineate epilepsy prevalence, treatment access, and health outcomes among diverse populations. These data are essential for enabling the development and testing of evidence-based approaches that lessen disparities and support health equity for individuals impacted by epilepsy.