Hyperphosphorylated tau protein (P-tau) in CSF is a core biomarker candidate of Alzheimer's disease. Hyperphosphorylation of tau is thought to lead to neurofibrillary changes, a neuropathological hallmark of this type of dementia. Currently, the question is unresolved whether CSF levels of P-tau reflect neurofibrillary changes within the brain of a patient with the illness. Twenty-six patients were included with intra-vitam CSF as well as post-mortem neuropathological data. In the CSF, P-tau phosphorylated at threonine 231 (P-tau231P) was analysed. Post-mortem, scores of neurofibrillary tangles (NFT) and neuritic plaques (NP) were assessed in frontal, temporal, parietal and hippocampal cortical areas. In the same cortical regions, load of hyperphosphorylated tau protein (HP-tau load) was determined. Concentrations of P-tau231P were measured in frontal cortex homogenates. We found significant correlations between CSF P-tau231P concentrations and scores of NFTs and HP-tau load in all neocortical regions studied. The score of NPs was correlated with CSF P-tau231P only within the frontal cortex. There was a correlation between P-tau231P in CSF and brain homogenates. These findings indicate that CSF P-tau231P may serve as an in vivo surrogate biomarker of neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease.

Background Imaging with amyloid-β PET can potentially aid the early and accurate diagnosis of Alzheimer's disease. Florbetaben (18F) is a promising 18F-labelled amyloid-β-targeted PET tracer in clinical development. We aimed to assess the sensitivity and specificity of florbetaben (18F) PET in discriminating between patients with probable Alzheimer's disease and elderly healthy controls. Methods We did a multicentre, open-label, non-randomised phase 2 study in 18 centres in Australia, Germany, Switzerland, and the USA. Imaging with florbetaben (18F) PET was done on patients with probable Alzheimer's disease (age 55 years or older, mini-mental state examination [MMSE] score=18–26, clinical dementia rating [CDR]=0·5–2·0) and age-matched healthy controls (MMSE ≥28, CDR=0). Our primary objective was to establish the diagnostic efficacy of the scans in differentiating between patients with probable disease and age-matched healthy controls on the basis of neocortical tracer uptake pattern 90–110 min post-injection. PET images were assessed visually by three readers masked to the clinical diagnosis and all other clinical findings, and quantitatively by use of pre-established brain volumes of interest to obtain standard uptake value ratios (SUVRs), taking the cerebellar cortex as the reference region. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00750282. Findings 81 participants with probable Alzheimer's disease and 69 healthy controls were assessed. Independent visual assessment of the PET scans showed a sensitivity of 80% (95% CI 71–89) and a specificity of 91% (84–98) for discriminating participants with Alzheimer's disease from healthy controls. The SUVRs in all neocortical grey-matter regions in participants with Alzheimer's disease were significantly higher (p<0·0001) compared with the healthy controls, with the posterior cingulate being the best discriminator. Linear discriminant analysis of regional SUVRs yielded a sensitivity of 85% and a specificity of 91%. Regional SUVRs also correlated well with scores of cognitive impairment such as the MMSE and the word-list memory and word-list recall scores (r −0·27 to −0·33, p≤0·021). APOE ɛ4 was more common in participants with positive PET images compared with those with negative scans (65% vs 22% [p=0·027] in patients with Alzheimer's disease; 50% vs 16% [p=0·074] in healthy controls). No safety concerns were noted. Interpretation We provide verification of the efficacy, safety, and biological relevance of florbetaben (18F) amyloid-β PET and suggest its potential as a visual adjunct in the diagnostic algorithm of dementia. Funding Bayer Schering Pharma AG.

Background

 Abnormal hyperphosphorylation of the microtubule-associated protein tau and its incorporation into neurofibrillary tangles are major hallmarks of the pathogenesis of Alzheimer disease (AD). Different tau phosphoepitopes can be sensitively detected in cerebrospinal fluid (CSF). 

Objective

 To compare the diagnostic accuracy of CSF concentrations of tau proteins phosphorylated at 3 pathophysiologically important epitopes (p-tau) to discriminate among patients with AD, nondemented control subjects, and patients with other dementias. 

Design and Setting

 Cross-sectional, bicenter, memory clinic–based studies. 

Participants

 One hundred sixty-one patients with a clinical diagnosis of AD, frontotemporal dementia, dementia with Lewy bodies, or vascular dementia and 45 nondemented controls (N = 206). 

Main Outcome Measures

 Levels of tau protein phosphorylated at threonine 231 (p-tau₂₃₁), threonine 181 (p-tau₁₈₁), and serine 199 (p-tau₁₉₉). The CSF p-tau protein levels were measured using 3 different enzyme-linked immunosorbent assays. 

Results

 The mean CSF levels of the studied p-tau proteins were significantly elevated in patients with AD compared with the other groups. Applied as single markers, p-tau₂₃₁and p-tau₁₈₁reached specificity levels greater than 75% between AD and the combined non-AD group when sensitivity was set at 85% or greater. Statistical differences between the assay performances are presented. Particularly, discrimination between AD and dementia with Lewy bodies was maximized using p-tau₁₈₁at a sensitivity of 94% and a specificity of 64%, and p-tau₂₃₁maximized group separation between AD and frontotemporal dementia with a sensitivity of 88% and a specificity of 92%. Combinations of the 3 markers did not add discriminative power compared with the application as single markers. 

Conclusions

 The p-tau proteins in CSF come closest to fulfilling the criteria of a biological marker of AD. There is a tendency for p-tau proteins to perform differently in the discrimination of primary dementia disorders from AD.

Genetic discoveries of Alzheimer's disease are the drivers of our understanding, and together with polygenetic risk stratification can contribute towards planning of feasible and efficient preventive and curative clinical trials. We first perform a large genetic association study by merging all available case-control datasets and by-proxy study results (discovery n = 409,435 and validation size n = 58,190). Here, we add six variants associated with Alzheimer's disease risk (near APP, CHRNE, PRKD3/NDUFAF7, PLCG2 and two exonic variants in the SHARPIN gene). Assessment of the polygenic risk score and stratifying by APOE reveal a 4 to 5.5 years difference in median age at onset of Alzheimer's disease patients in APOE ɛ4 carriers. Because of this study, the underlying mechanisms of APP can be studied to refine the amyloid cascade and the polygenic risk score provides a tool to select individuals at high risk of Alzheimer's disease.

SUMMARY The meninges of the brain are an important component of neuroinflammatory response. Diverse immune cells move from the calvaria marrow into the dura mater via recently discovered skull-meninges connections (SMCs). However, how the calvaria bone marrow is different from the other bones and whether and how it contributes to human diseases remain unknown. Using multi-omics approaches and whole mouse transparency we reveal that bone marrow cells are highly heterogeneous across the mouse body. The calvaria harbors the most distinct molecular signature with hundreds of differentially expressed genes and proteins. Acute brain injury induces skull-specific alterations including increased calvaria cell numbers. Moreover, TSPO-positron-emission-tomography imaging of stroke, multiple sclerosis and neurodegenerative disease patients demonstrate disease-associated uptake patterns in the human skull, mirroring the underlying brain inflammation. Our study indicates that the calvaria is more than a physical barrier, and its immune cells may present new ways to control brain pathologies. Graphical Abstract Highlights Bone marrow across the mouse body display heterogeneity in their molecular profile Calvaria cells have a distinct profile that is relevant to brain pathologies Brain native proteins are identified in calvaria in pathological states TSPO-PET imaging of the human skull can be a proxy of neuroinflammation in the brain Supplementary Videos can be seen at: http://discotechnologies.org/Calvaria/

Abstract Neuroimaging markers based on Magnetic Resonance Imaging (MRI) combined with various other measures (such as informative covariates, vascular risks, brain activity, neuropsychological test etc.,) might provide useful predictions of clinical outcomes during progression towards Alzheimer’s disease (AD). The Bayesian approach aims to provide a trade-off by employing relevant features combinations to build decision support systems in clinical settings where uncertainties are relevant. We tested the approach in the MRI data across 959 subjects, aged 59-89 years and 453 subjects with available neuropsychological test scores and CSF biomarker status (amyloid-beta ( Aβ )42/40 & and phosphorylated tau (pTau)) from a large sample multi-centric observational cohort (DELCODE). In order to explore the beneficial combinations of information from different sources, we presented a MRI-based predictive modelling of memory performance and CSF biomarker status (positive or negative) in the healthy ageing group as well as subjects at risk of Alzheimer’s disease using a Gaussian process multikernel framework. Furthermore, we systematically evaluated predictive combinations of input feature sets and their model variations, i.e. (A) combinations of brain tissue classes and feature type (modulated vs. unmodulated), choices of filter size of smoothing (ranging from 0 to 15 mm full width at half maximum), and image resolution (1mm, 2mm, 4mm and 8mm); (B) incorporating demography and covariates (C) the impact of the size of the training data set (i.e., number of subjects); (D) the influence of reducing the dimensions of data and (E) choice of kernel types. Finally, the approach was tested to reveal individual cognitive scores at follow-up (up to 4 years) using the baseline features. The highest accuracy for memory performance prediction was obtained for a combination of neuroimaging markers, demographics, genetic information (ApoE4) and CSF-biomarkers explaining 57% of outcome variance in out of sample predictions. The best accuracy for Aβ 42 / 40 status classification was achieved for combination demographics, ApoE4 and memory score while usage of structural MRI improved the classification of individual patient’s pTau status.

ABSTRACT Here, we investigated whether fractional anisotropy (FA) of hippocampus-relevant white-matter tracts mediates the association between baseline Mediterranean diet adherence (MeDiAd) and verbal episodic memory over four years. Participants were healthy older adults with and without subjective cognitive decline and patients with amnestic mild cognitive impairment from the DELCODE cohort study ( n = 376; age: 71.47 ± 6.09 years; 48.7% female). MeDiAd and diffusion data were obtained at baseline. Verbal episodic memory was assessed at baseline and four yearly follow-ups. The associations between baseline MeDiAd and white matter, and verbal episodic memory’s mean and rate of change over four years were tested with latent growth curve modeling. Baseline MeDiAd was associated with verbal episodic memory four years later (95% confidence interval, CI [0.01, 0.32]) but not with its rate of change over this period. Baseline Fornix FA mediated – and, thus, explained – that association (95% CI [0.002, 0.09]). Fornix FA may be an appropriate response biomarker of Mediterranean diet interventions on verbal memory in older adults.

Blood-based biomarkers are a cost-effective and minimally invasive method for diagnosing the early and preclinical stages of amyloid positivity (AP). Our study aims to investigate our novel immunoprecipitation-immunoassay (IP-IA) as a test for predicting cognitive decline.

INTRODUCTION: Impaired long-term memory is a defining feature of Mild Cognitive Impairment (MCI). We tested whether this impairment is item-specific, limited to some memoranda whereas some remain consistently memorable. METHODS: We conducted item-based analyses of long-term visual recognition memory. 394 participants (healthy controls (HC), Subjective Cognitive Decline (SCD), and MCI) in the multicentric DZNE-Longitudinal Cognitive Impairment and Dementia Study (DELCODE) were tested with images from a pool of 835 photographs. RESULTS: We observed consistent memorability for images in HCs, SCDs, and MCI, predictable by a neural network trained on another healthy sample. Looking at memorability differences between groups, we identified images that could successfully categorize group membership with higher success and a substantial image reduction than the original image set. DISCUSSION: Individuals with SCD and MCI show consistent memorability for specific items, while other items show significant diagnosticity. Certain stimulus features could optimize diagnostic assessment, while others could support memory.

Abstract Background Microglial activation is one hallmark of Alzheimer disease (AD) neuropathology but the impact of the regional interplay of microglia cells in the brain is poorly understood. We hypothesized that microglial activation is regionally synchronized in the healthy brain but experiences regional desynchronization with ongoing neurodegenerative disease. We addressed the existence of a microglia connectome and investigated microglial desynchronization as an AD biomarker. Methods To validate the concept, we performed microglia depletion in mice to test whether interregional correlation coefficients (ICCs) of 18 kDa translocator protein (TSPO)-PET change when microglia are cleared. Next, we evaluated the influence of dysfunctional microglia and AD pathophysiology on TSPO-PET ICCs in the mouse brain, followed by translation to a human AD-continuum dataset. We correlated a personalized microglia desynchronization index with cognitive performance. Finally, we performed single-cell radiotracing (scRadiotracing) in mice to ensure the microglial source of the measured desynchronization. Results Microglia-depleted mice showed a strong ICC reduction in all brain compartments, indicating microglia-specific desynchronization. AD mouse models demonstrated significant reductions of microglial synchronicity, associated with increasing variability of cellular radiotracer uptake in pathologically altered brain regions. Humans within the AD-continuum indicated a stage-depended reduction of microglia synchronicity associated with cognitive decline. scRadiotracing in mice showed that the increased TSPO signal was attributed to microglia. Conclusion Using TSPO-PET imaging of mice with depleted microglia and scRadiotracing in an amyloid model, we provide first evidence that a microglia connectome can be assessed in the mouse brain. Microglia synchronicity is closely associated with cognitive decline in AD and could serve as an independent personalized biomarker for disease progression.