Abstract European genetic ancestry originates from three main ancestral populations - Western hunter-gatherers, early European farmers and Yamnaya Eurasian herders - whose edges geographically met in present-day France. Despite its central role to our understanding of how the ancestral populations interacted and gave rise to modern population structure, the population history of France has remained largely understudied. Here, we analysed the high-coverage whole-genome sequences and genome-wide genotype profiles of respectively 856 and 3,234 present-day individuals from the northern half of France, and merged them with publicly available present-day and ancient Europe-wide genotype datasets. We also explored, for the first time, the whole-genome sequences of six mediaeval individuals (300-1100 CE) from Western France to gain insights into the genetic impact of what is commonly known as the Migration Period in Europe. We found extensive fine-scale population structure across Brittany and the downstream Loire basin, emphasising the need for investigating local populations to better understand the distribution of rare and putatively deleterious variants across space. Overall, we observed an increased population differentiation between the northern and southern sides of the river Loire, which are characterised by different proportions of steppe vs. Neolithic-related ancestry. Samples from Western Brittany carry the largest levels of steppe ancestry and show high levels of allele sharing with individuals associated with the Bell Beaker complex, levels that are only comparable with those found in populations lying on the northwestern edges of Europe. Together, our results imply that present-day individuals from Western Brittany retain substantial legacy of the genetic changes that occurred in Northwestern Europe following the arrival of the Bell Beaker people c. 2500 BCE. Such genetic legacy may explain the sharing of disease-related alleles with other present-day populations from Western Britain and Ireland.

The demographical history of France remains largely understudied despite its central role toward understanding modern population structure across Western Europe. Here, by exploring publicly available Europe-wide genotype datasets together with the genomes of 3234 present-day and six newly sequenced medieval individuals from Northern France, we found extensive fine-scale population structure across Brittany and the downstream Loire basin and increased population differentiation between the northern and southern sides of the river Loire, associated with higher proportions of steppe vs. Neolithic-related ancestry. We also found increased allele sharing between individuals from Western Brittany and those associated with the Bell Beaker complex. Our results emphasise the need for investigating local populations to better understand the distribution of rare (putatively deleterious) variants across space and the importance of common genetic legacy in understanding the sharing of disease-related alleles between Brittany and people from western Britain and Ireland.

The study of the genetic structure of different countries within Europe has provided significant insights into their demographic history and their actual stratification. Although France occupies a particular location at the end of the European peninsula and at the crossroads of migration routes, few population genetic studies have been conducted so far with genome-wide data. In this study, we analyzed SNP-chip genetic data from 2 184 individuals born in France who were enrolled in two independent population cohorts. Using FineStructure, six different genetic clusters of individuals were found that were very consistent between the two cohorts. These clusters match extremely well the geography and overlap with historical and linguistic divisions of France. By modeling the relationship between genetics and geography using EEMS software, we were able to detect gene flow barriers that are similar in the two cohorts and corresponds to major French rivers or mountains. Estimations of effective population sizes using IBDNe program also revealed very similar patterns in both cohorts with a rapid increase of effective population sizes over the last 150 generations similar to what was observed in other European countries. A marked bottleneck is also consistently seen in the two datasets starting in the fourteenth century when the Black Death raged in Europe. In conclusion, by performing the first exhaustive study of the genetic structure of France, we fill a gap in the genetic studies in Europe that would be useful to medical geneticists but also historians and archeologists.

European populations display low genetic diversity as the result of long term blending of the small number of ancient founding ancestries. However it is still unclear how the combination of ancient ancestries related to early European foragers, Neolithic farmers and Bronze Age nomadic pastoralists can fully explain genetic variation across Europe. Populations in natural crossroads like the Italian peninsula are expected to recapitulate the overall continental diversity, but to date have been systematically understudied. Here we characterised the ancestry profiles of modern-day Italian populations using a genome-wide dataset representative of modern and ancient samples from across Italy, Europe and the rest of the world. Italian genomes captured several ancient signatures, including a non-steppe related substantial ancestry contribution ultimately from the Caucasus. Differences in ancestry composition as the result of migration and admixture generated in Italy the largest degree of population structure detected so far in the continent and shaped the amount of Neanderthal DNA present in modern-day populations.

ABSTRACT Alternative splicing (AS) and alternative polyadenylation (APA) generate diverse transcripts in mammalian genomes during development and differentiation. Epigenetic factors such as trimethylation of histone H3 lysine 36 (H3K36me3) and DNA methylation play a role in generating transcriptome diversity. Intragenic CpG islands (iCGIs) and their corresponding host genes exhibit dynamic epigenetic and gene expression patterns during development and between different tissues. We hypothesise that iCGI-associated H3K36me3, DNA methylation and transcription can influence host gene AS and/or APA. We investigate H3K36me3 and find that this histone mark is not a major regulator of AS or APA in our model system. Genomewide, we identify over 4000 host genes that harbour an iCGI in the mammalian genome, including both previously annotated and novel iCGI/host gene pairs. The transcriptional activity of these iCGIs is tissue- and developmental stage-specific and, for the first time, we demonstrate that the premature termination of host gene transcripts upstream of iCGIs is closely correlated with the level of iCGI transcription in a DNA-methylation independent manner. These studies suggest that iCGI transcription, rather than H3K36me3 or DNA methylation, interfere with host gene transcription and pre-mRNA processing genomewide and contributes to the spatiotemporal diversification of both the transcriptome and proteome.