Connie Bezzina, Richard Redon and colleagues show that common variants at SCN5A-SCN10A and HEY2 are associated with Brugada syndrome, a rare disorder with high risk of sudden cardiac death. The newly discovered loci have a large cumulative effect on disease risk and illustrate how common variants can have a strong impact on predisposition to rare diseases. Brugada syndrome is a rare cardiac arrhythmia disorder, causally related to SCN5A mutations in around 20% of cases1,2,3. Through a genome-wide association study of 312 individuals with Brugada syndrome and 1,115 controls, we detected 2 significant association signals at the SCN10A locus (rs10428132) and near the HEY2 gene (rs9388451). Independent replication confirmed both signals (meta-analyses: rs10428132, P = 1.0 × 10−68; rs9388451, P = 5.1 × 10−17) and identified one additional signal in SCN5A (at 3p21; rs11708996, P = 1.0 × 10−14). The cumulative effect of the three loci on disease susceptibility was unexpectedly large (Ptrend = 6.1 × 10−81). The association signals at SCN5A-SCN10A demonstrate that genetic polymorphisms modulating cardiac conduction4,5,6,7 can also influence susceptibility to cardiac arrhythmia. The implication of association with HEY2, supported by new evidence that Hey2 regulates cardiac electrical activity, shows that Brugada syndrome may originate from altered transcriptional programming during cardiac development8. Altogether, our findings indicate that common genetic variation can have a strong impact on the predisposition to rare diseases.

Abstract European genetic ancestry originates from three main ancestral populations - Western hunter-gatherers, early European farmers and Yamnaya Eurasian herders - whose edges geographically met in present-day France. Despite its central role to our understanding of how the ancestral populations interacted and gave rise to modern population structure, the population history of France has remained largely understudied. Here, we analysed the high-coverage whole-genome sequences and genome-wide genotype profiles of respectively 856 and 3,234 present-day individuals from the northern half of France, and merged them with publicly available present-day and ancient Europe-wide genotype datasets. We also explored, for the first time, the whole-genome sequences of six mediaeval individuals (300-1100 CE) from Western France to gain insights into the genetic impact of what is commonly known as the Migration Period in Europe. We found extensive fine-scale population structure across Brittany and the downstream Loire basin, emphasising the need for investigating local populations to better understand the distribution of rare and putatively deleterious variants across space. Overall, we observed an increased population differentiation between the northern and southern sides of the river Loire, which are characterised by different proportions of steppe vs. Neolithic-related ancestry. Samples from Western Brittany carry the largest levels of steppe ancestry and show high levels of allele sharing with individuals associated with the Bell Beaker complex, levels that are only comparable with those found in populations lying on the northwestern edges of Europe. Together, our results imply that present-day individuals from Western Brittany retain substantial legacy of the genetic changes that occurred in Northwestern Europe following the arrival of the Bell Beaker people c. 2500 BCE. Such genetic legacy may explain the sharing of disease-related alleles with other present-day populations from Western Britain and Ireland.

The demographical history of France remains largely understudied despite its central role toward understanding modern population structure across Western Europe. Here, by exploring publicly available Europe-wide genotype datasets together with the genomes of 3234 present-day and six newly sequenced medieval individuals from Northern France, we found extensive fine-scale population structure across Brittany and the downstream Loire basin and increased population differentiation between the northern and southern sides of the river Loire, associated with higher proportions of steppe vs. Neolithic-related ancestry. We also found increased allele sharing between individuals from Western Brittany and those associated with the Bell Beaker complex. Our results emphasise the need for investigating local populations to better understand the distribution of rare (putatively deleterious) variants across space and the importance of common genetic legacy in understanding the sharing of disease-related alleles between Brittany and people from western Britain and Ireland.