Microbial modulation of diabetes Short-chain fatty acids (SCFAs) are produced by various human gut microbes. SCFAs act as an energy source to the colonic epithelium and are also sensed by host signaling pathways that modulate appetite and inflammation. Deficiency of gut SCFAs is associated with type 2 diabetes. Zhao et al. found that adopting a high-fiber diet promoted the growth of SCFA-producing organisms in diabetic humans. The high-fiber diet induced changes in the entire gut microbe community and correlated with elevated levels of glucagon-like peptide-1, a decline in acetylated hemoglobin levels, and improved blood-glucose regulation. Science , this issue p. 1151

We investigated the relationship between gut health, visceral fat dysfunction and metabolic disorders in diet-induced obesity. C57BL/6J mice were fed control or high saturated fat diet (HFD). Circulating glucose, insulin and inflammatory markers were measured. Proximal colon barrier function was assessed by measuring transepithelial resistance and mRNA expression of tight-junction proteins. Gut microbiota profile was determined by 16S rDNA pyrosequencing. Tumor necrosis factor (TNF)-α and interleukin (IL)-6 mRNA levels were measured in proximal colon, adipose tissue and liver using RT-qPCR. Adipose macrophage infiltration (F4/80+) was assessed using immunohistochemical staining. HFD mice had a higher insulin/glucose ratio (P = 0.020) and serum levels of serum amyloid A3 (131%; P = 0.008) but reduced circulating adiponectin (64%; P = 0.011). In proximal colon of HFD mice compared to mice fed the control diet, transepithelial resistance and mRNA expression of zona occludens 1 were reduced by 38% (P<0.001) and 40% (P = 0.025) respectively and TNF-α mRNA level was 6.6-fold higher (P = 0.037). HFD reduced Lactobacillus (75%; P<0.001) but increased Oscillibacter (279%; P = 0.004) in fecal microbiota. Correlations were found between abundances of Lactobacillus (r = 0.52; P = 0.013) and Oscillibacter (r = −0.55; P = 0.007) with transepithelial resistance of the proximal colon. HFD increased macrophage infiltration (58%; P = 0.020), TNF-α (2.5-fold, P<0.001) and IL-6 mRNA levels (2.5-fold; P = 0.008) in mesenteric fat. Increased macrophage infiltration in epididymal fat was also observed with HFD feeding (71%; P = 0.006) but neither TNF-α nor IL-6 was altered. Perirenal and subcutaneous adipose tissue showed no signs of inflammation in HFD mice. The current results implicate gut dysfunction, and attendant inflammation of contiguous adipose, as salient features of the metabolic dysregulation of diet-induced obesity.

Summary Gut-microbiota plays a pivotal role in development of type 2 diabetes (T2D), yet the molecular mechanism remains elusive. Here, we show that tryptamine, a microbial metabolite of tryptophan, impairs glucose tolerance and insulin sensitivity. Tryptamine presents a higher level in monkeys with spontaneous diabetes and human with T2D and positively correlated with the glucose tolerance. In parallel, tryptamine level was suppressed by dietary fibers intervention in T2D subjects and negatively correlated with improvement of glucose tolerance. The inhibitory effect of tryptamine on insulin signaling as shown was dependent on a trace amine-associated receptor 1 (TAAR1)-extracellular signal-regulated kinase (ERK) signaling axis. Monoassociation of T2D-associated tryptamine-producing bacteria Ruminococcus gnavus impairs insulin sensitivity in pseudo germ-free mice. Our findings indicate gut microbiota-derived tryptamine contributes to the development of insulin resistance in T2D and may serve as a new target for intervention. Graphical Abstract

Summary Despite the strong association between gut microbial dysbiosis, serotonin (5-HT) dysregulation and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D), the mechanism by which changes in the gut microbiota contribute to the pathogenesis of IBS-D, particularly the role of dysregulated 5-HT production, remains unclear. The present study identified Ruminococcus gnavus in the human gut microbiota as a key risk factor of IBS-D. R. gnavus was significantly enriched in IBS-D patients and exhibited positive correlation with serum 5- HT level and severity of diarrhea symptoms. We showed that R. gnavus induced diarrhea-like symptoms in mice by promoting microbial shunting of essential aromatic amino acids to aromatic trace amines including phenethylamine and tryptamine, thereby stimulating the biosynthesis of peripheral 5-HT, a potent stimulator for gastrointestinal transit. This study identify gut-microbial metabolism of dietary amino acids as a cause of IBS-D and lays a foundation for developing novel therapeutic target for the treatment of IBS-D. Graphical abstract

Summary Paragraph Over eons of co-evolution, the gut microbiota has become an essential organ for humans 1,2 . However, it is unclear what core members and their ecological organization ensures the stable provision of this organ’s essential health-relevant functions to the host. With high quality metagenome-assembled genomes as network nodes, here we identified two competing guilds 3 of the most stably and highly connected bacteria that together correlate with a wide range of host health conditions. Genomes in these two guilds kept their ecological relationship unchanged despite experiencing profound abundance changes during a 3-month high fiber intervention and 1-year follow-up in patients with type 2 diabetes (T2DM). The genomes of one guild harbored more genes for plant polysaccharide degradation and butyrate production, while the other guild had more genes for virulence or antibiotic resistance. A Random Forest regression model showed that the abundance distributions of these genomes were associated with 41 out of 43 bio-clinical parameters in the study cohort. With these genomes as reference, Random Forest modeling successfully classified case and control of T2DM, atherosclerotic cardiovascular disease, liver cirrhosis, inflammatory bowel diseases, colorectal cancer, ankylosing spondylitis, schizophrenia, and Parkinson’s disease in 12 independent metagenomic datasets from 1,816 participants across ethnicity and geography. This core microbiome signature may serve as a common target for health recovery.

Introductory paragraph For robust DNA-based gut microbiome analysis, all cells in the stool samples need to be lysed. However, no standards have been developed to evaluate a DNA extraction protocol’s capability of lysing all cells and its sensitivity on detecting microbial structural differences among samples. In this study, we incrementally increased the intensity of mechanical lysis and integrated lysozyme pretreatment to Protocol Q (PQ), which was recommended as the best from 21 protocols 1 . A new protocol (LPQ) was optimized when DNA yield, Gram-positive bacteria ratio, and beta diversity all reached to a plateau with no further significant changes, indicating the achievement of saturated lysing. LPQ detected significant differences among three groups of fiber-treated human stool samples and identified 64 responsive ASVs, while a commercial kit failed to detect any significant treatment effects and PQ only detected 17 responsive ASVs. Therefore, saturated lysing as defined in this study should be adopted for evaluating microbiome DNA extraction protocols.

Abstract Intraepithelial lymphocytes expressing the γδ T cell receptor (γδ IELs) serve as a first line of defense against luminal microbes. Although the presence of an intact microbiota is dispensable for γδ IEL development, several microbial factors contribute to the maintenance of this sentinel population. However, whether specific commensals influence population of the γδ IEL compartment under homeostatic conditions has yet to be determined. We identified a novel γδ IEL hyperproliferative phenotype that arises early in life and is characterized by expansion of multiple Vγ subsets. Horizontal transfer of this hyperproliferative phenotype to mice harboring a phenotypically normal γδ IEL compartment was prevented following antibiotic treatment, thus demonstrating that the microbiota is both necessary and sufficient for the observed increase in γδ IELs. Further, we identified a group of unique gut bacteria represented by 5 amplicon sequence variants (ASV) which are strongly associated with γδ IEL expansion. Using intravital microscopy, we find that hyperproliferative γδ IELs also exhibit increased migratory behavior leading to enhanced protection against bacterial infection. These findings reveal that transfer of a specific group of commensals can regulate γδ IEL homeostasis and immune surveillance, which may provide a novel means to reinforce the epithelial barrier.

Abstract Objective This work aimed to parse out the role of changing environments on body composition, total energy expenditure, and physical activity in the Mexican Pima, a population experiencing rapid industrialization. Methods Using doubly labeled water, we compared energy expenditure and physical activity in a longitudinal cohort of Mexican Pima ( n = 26; female: 12) in 1995 and 2010. Body mass and composition were assessed by bioimpedance analysis. To determine the effects of environmental factors on body weight independent of age, we compared the 1995 longitudinal cohort with an age‐ and sex‐matched cross‐sectional cohort ( n = 26) in 2010. Results Body mass, fat mass, and fat‐free mass all significantly increased between 1995 and 2010. Despite a 13% average increase in body weight, weight‐adjusted total daily energy expenditure decreased significantly. Measured physical activity levels also decreased between 1995 and 2010, after we adjusted for weight. Conclusions Our results suggest that the recent industrialization of the Maycoba region in Sonora, Mexico, has contributed to a decrease in physical activity, in turn contributing to weight gain and metabolic disease among the Mexican Pima.