How do cells in our body go about their routine mechanical business of stretching, contracting and remodelling? This question has far-reaching implications for understanding airway narrowing in asthma, cell invasion in cancer and vessel constriction in cardiovascular disease. The answer, arrived at in a novel experimental system measuring the 'stretch' of human airway smooth muscle cells, is that the cell has much in common with familiar materials including tomato ketchup, shaving foam and toothpaste. These materials fluidize when deformed, as do granular materials including sugar in a bowl or coffee beans. Such materials act as a glass-like intermediate form of matter, neither solid nor fluid but retaining features of both. How the cell goes about its routine mechanical business of stretching, contracting, and remodelling has implications for understanding excessive airway narrowing in asthma, cell invasion in cancer and vessel constriction in vascular disease. Surprisingly, the cell is an intermediate form of matter, neither solid nor fluid but retaining features of both - that responds to stretch by fluidizing, much as do common pastes, foams, clays, and colloids. With every beat of the heart, inflation of the lung or peristalsis of the gut, cell types of diverse function are subjected to substantial stretch. Stretch is a potent stimulus for growth, differentiation, migration, remodelling and gene expression1,2. Here, we report that in response to transient stretch the cytoskeleton fluidizes in such a way as to define a universal response class. This finding implicates mechanisms mediated not only by specific signalling intermediates, as is usually assumed, but also by non-specific actions of a slowly evolving network of physical forces. These results support the idea that the cell interior is at once a crowded chemical space3 and a fragile soft material in which the effects of biochemistry, molecular crowding and physical forces are complex and inseparable, yet conspire nonetheless to yield remarkably simple phenomenological laws. These laws seem to be both universal and primitive, and thus comprise a striking intersection between the worlds of cell biology and soft matter physics.

G protein-coupled receptor (GPCR)-mediated increases in intracellular calcium generally lead to constriction of airway smooth muscle. Deshpande et al. find that bitter taste receptors, another class of GPCRs, are also expressed on airway smooth muscle cells and, once activated, induce a localized increase in intracellular calcium. Paradoxically, this induces relaxation of airway smooth muscle cells via activation of BKCa channels. These ligands also relax airways in a mouse model of asthma, suggesting they can be used in conjunction with β-adrenergic receptor agonists to treat obstructive lung disease. Bitter taste receptors (TAS2Rs) on the tongue probably evolved to evoke signals for avoiding ingestion of plant toxins. We found expression of TAS2Rs on human airway smooth muscle (ASM) and considered these to be avoidance receptors for inhalants that, when activated, lead to ASM contraction and bronchospasm. TAS2R agonists such as saccharin, chloroquine and denatonium evoked increased intracellular calcium ([Ca2+]i) in ASM in a Gβγ–, phospholipase Cβ (PLCβ)- and inositol trisphosphate (IP3) receptor–dependent manner, which would be expected to evoke contraction. Paradoxically, bitter tastants caused relaxation of isolated ASM and dilation of airways that was threefold greater than that elicited by β-adrenergic receptor agonists. The relaxation induced by TAS2Rs is associated with a localized [Ca2+]i response at the cell membrane, which opens large-conductance Ca2+-activated K+ (BKCa) channels, leading to ASM membrane hyperpolarization. Inhaled bitter tastants decreased airway obstruction in a mouse model of asthma. Given the need for efficacious bronchodilators for treating obstructive lung diseases, this pathway can be exploited for therapy with the thousands of known synthetic and naturally occurring bitter tastants.

Abstract Although metastasis is the leading cause of cancer deaths, it is quite rare at the cellular level. Only a rare subset of cancer cells (∼1 in 1.5 billion) can complete the entire metastatic cascade: invasion, intravasation, survival in the circulation, extravasation, and colonization (i.e. are metastasis competent). We propose that cells engaging a Polyaneuploid Cancer Cell (PACC) phenotype are metastasis competent. PACCs are enlarged, non-dividing cells with increased genomic content that form in response to stress. Single-cell tracking using time-lapse microscopy reveals that PACCs are more motile than nonPACCs. Additionally, PACCs exhibit increased capacity for environment-sensing and directional migration in chemotactic environments, predicting successful invasion. Magnetic Twisting Cytometry and Atomic Force Microscopy reveal that cells in the PACC state display hyper-elastic properties like increased peripheral deformability and maintained peri-nuclear cortical integrity that predict successful intravasation and extravasation. Furthermore, four orthogonal methods reveal that PACCs have increased expression of Vimentin, a known hyper-elastic biomolecule. Lastly, anoikis-resistance assays and detection of PACCs in the blood of a patient with metastatic castrate-resistant prostate cancer using a selection- free circulating tumor cell detection platform reveal that PACCs are capable of surviving in the circulation. Taken together with the knowledge that PACCs are capable of eventual depolyploidization and progeny formation (as a potential route to colonization), these data support PACCs as candidate metastasis-competent cells worthy of further analysis.

Cardiomyocytes undergo significant levels of structural and functional changes after birth−fundamental processes essential for the heart to produce the volume and contractility to pump blood to the growing body. However, due to the challenges in isolating single postnatal/adult myocytes, how individual newborn cardiomyocytes acquire multiple aspects of mature phenotypes remains poorly understood. Here we implemented large-particle sorting and analyzed single myocytes from neonatal to adult hearts. Early myocytes exhibited a wide-ranging transcriptomic and size heterogeneity, maintained until adulthood with a continuous transcriptomic shift. Gene regulatory network analysis followed by mosaic gene deletion revealed that peroxisome proliferator-activated receptor coactivator- 1 signaling−activated in vivo but inactive in pluripotent stem cell derived cardiomyocytes−mediates the shift. The signaling regulated key aspects of cardiomyocyte maturation simultaneously through previously unrecognized regulators, including Yap1 and SF3B2. Our study provides a single-cell roadmap of heterogeneous transitions coupled to cellular features and unveils a multifaceted regulator controlling cardiomyocyte maturation.

How mammalian cells regulate their physical size is currently poorly understood, in part due to the difficulty of accurately quantifying cell volume in a high throughput manner. Here, using the fluorescence exclusion method, we demonstrate that the mechanosensitive transcriptional regulators YAP (Yes-associated protein) and TAZ (transcriptional coactivator with PDZ-binding motif) are novel regulators of single cell volume. We report that the role of YAP/TAZ in cell volume regulation must go beyond its influence on total cell cycle duration or the cell shape to explain the observed changes in volume. Moreover, for our experimental conditions, volume regulation by YAP/TAZ is independent of mTOR. Instead, we find YAP/TAZ directly impacts the cell division volume. Based on the idea that YAP/TAZ is a mechanosensor, we find that inhibiting the assembly of myosin and cell tension slows cell cycle progression from G1 to S. These results suggest that YAP/TAZ and the Hippo pathway may be modulating cell volume in combination with cytoskeletal tension during cell cycle progression.