Hugh Watkins and colleagues meta-analyze data from the UK Biobank along with recent genome-wide association studies for coronary artery disease. They identify 13 new loci that were genome-wide significant and 243 loci at a 5% false discovery rate. Genome-wide association studies (GWAS) in coronary artery disease (CAD) had identified 66 loci at 'genome-wide significance' (P < 5 × 10−8) at the time of this analysis, but a much larger number of putative loci at a false discovery rate (FDR) of 5% (refs. 1,2,3,4). Here we leverage an interim release of UK Biobank (UKBB) data to evaluate the validity of the FDR approach. We tested a CAD phenotype inclusive of angina (SOFT; ncases = 10,801) as well as a stricter definition without angina (HARD; ncases = 6,482) and selected cases with the former phenotype to conduct a meta-analysis using the two most recent CAD GWAS2,3. This approach identified 13 new loci at genome-wide significance, 12 of which were on our previous list of loci meeting the 5% FDR threshold2, thus providing strong support that the remaining loci identified by FDR represent genuine signals. The 304 independent variants associated at 5% FDR in this study explain 21.2% of CAD heritability and identify 243 loci that implicate pathways in blood vessel morphogenesis as well as lipid metabolism, nitric oxide signaling and inflammation.

Target cascading is a key challenge in the early product development stages of large complex artifacts: how to propagate the desirable top level design specifications (or targets) to appropriate specifications for the various subsystems and components in a consistent and efficient manner. Consistency means that all parts of the designed system should work well together, while efficiency means that the process itself should avoid iterations at later stages, which are costly in time and resources. In the present article target cascading is formalized by a process modeled as a multilevel optimal design problem. Design targets are cascaded down to lower levels using partitioning of the original problem into a hierarchical set of subproblems. For each design problem at a given level, an optimization problem is formulated to minimize deviations from the propagated targets and thus achieve intersystem compatibility. A coordination strategy links all subproblem decisions so that the overall system performance targets are met. The process is illustrated with an explicit analytical problem and a simple automotive chassis design model that demonstrates how the process can be applied in practice.

To facilitate the clinical implementation of genomic medicine by next-generation sequencing, it will be critically important to obtain accurate and consistent variant calls on personal genomes. Multiple software tools for variant calling are available, but it is unclear how comparable these tools are or what their relative merits in real-world scenarios might be.We sequenced 15 exomes from four families using commercial kits (Illumina HiSeq 2000 platform and Agilent SureSelect version 2 capture kit), with approximately 120X mean coverage. We analyzed the raw data using near-default parameters with five different alignment and variant-calling pipelines (SOAP, BWA-GATK, BWA-SNVer, GNUMAP, and BWA-SAMtools). We additionally sequenced a single whole genome using the sequencing and analysis pipeline from Complete Genomics (CG), with 95% of the exome region being covered by 20 or more reads per base. Finally, we validated 919 single-nucleotide variations (SNVs) and 841 insertions and deletions (indels), including similar fractions of GATK-only, SOAP-only, and shared calls, on the MiSeq platform by amplicon sequencing with approximately 5000X mean coverage.SNV concordance between five Illumina pipelines across all 15 exomes was 57.4%, while 0.5 to 5.1% of variants were called as unique to each pipeline. Indel concordance was only 26.8% between three indel-calling pipelines, even after left-normalizing and intervalizing genomic coordinates by 20 base pairs. There were 11% of CG variants falling within targeted regions in exome sequencing that were not called by any of the Illumina-based exome analysis pipelines. Based on targeted amplicon sequencing on the MiSeq platform, 97.1%, 60.2%, and 99.1% of the GATK-only, SOAP-only and shared SNVs could be validated, but only 54.0%, 44.6%, and 78.1% of the GATK-only, SOAP-only and shared indels could be validated. Additionally, our analysis of two families (one with four individuals and the other with seven), demonstrated additional accuracy gained in variant discovery by having access to genetic data from a multi-generational family.Our results suggest that more caution should be exercised in genomic medicine settings when analyzing individual genomes, including interpreting positive and negative findings with scrutiny, especially for indels. We advocate for renewed collection and sequencing of multi-generational families to increase the overall accuracy of whole genomes.

The Taming of the Silkworm Silkworms, Bombyx mori , represent one of the few domesticated insects, having been domesticated over 10,000 years ago. Xia et al. (p. 433 , published online 27 August) sequenced 29 domestic and 11 wild silkworm lines and identified genes that were most likely to be selected during domestication. These genes represent those that enhance silk production, reproduction, and growth. Furthermore, silkworms were probably only domesticated once from a large progenitor population, rather than on multiple occasions, as has been observed for other domesticated animals.

We have identified two families with a previously undescribed lethal X-linked disorder of infancy; the disorder comprises a distinct combination of an aged appearance, craniofacial anomalies, hypotonia, global developmental delays, cryptorchidism, and cardiac arrhythmias. Using X chromosome exon sequencing and a recently developed probabilistic algorithm aimed at discovering disease-causing variants, we identified in one family a c.109T>C (p.Ser37Pro) variant in NAA10, a gene encoding the catalytic subunit of the major human N-terminal acetyltransferase (NAT). A parallel effort on a second unrelated family converged on the same variant. The absence of this variant in controls, the amino acid conservation of this region of the protein, the predicted disruptive change, and the co-occurrence in two unrelated families with the same rare disorder suggest that this is the pathogenic mutation. We confirmed this by demonstrating a significantly impaired biochemical activity of the mutant hNaa10p, and from this we conclude that a reduction in acetylation by hNaa10p causes this disease. Here we provide evidence of a human genetic disorder resulting from direct impairment of N-terminal acetylation, one of the most common protein modifications in humans.

Adversity, particularly in early life, can cause illness. Clues to the responsible mechanisms may lie with the discovery of molecular signatures of stress, some of which include alterations to an individual’s somatic genome. Here, using genome sequences from 11,670 women, we observed a highly significant association between a stress-related disease, major depression, and the amount of mtDNA (p = 9.00 × 10−42, odds ratio 1.33 [95% confidence interval [CI] = 1.29–1.37]) and telomere length (p = 2.84 × 10−14, odds ratio 0.85 [95% CI = 0.81–0.89]). While both telomere length and mtDNA amount were associated with adverse life events, conditional regression analyses showed the molecular changes were contingent on the depressed state. We tested this hypothesis with experiments in mice, demonstrating that stress causes both molecular changes, which are partly reversible and can be elicited by the administration of corticosterone. Together, these results demonstrate that changes in the amount of mtDNA and telomere length are consequences of stress and entering a depressed state. These findings identify increased amounts of mtDNA as a molecular marker of MD and have important implications for understanding how stress causes the disease.

SUMMARY Thousands of genetic associations with phenotypes of blood cells are known, but few are with phenotypes relevant to cell function. We performed GWAS of 63 flow-cytometry phenotypes, including measures of cell granularity, nucleic acid content, and reactivity, in 39,656 participants in the INTERVAL study, identifying 2,172 variant-trait associations. These include associations mediated by functional cellular structures such as secretory granules, implicated in vascular, thrombotic, inflammatory and neoplastic diseases. By integrating our results with epigenetic data and with signals from molecular abundance/disease GWAS, we infer the hematopoietic origins of population phenotypic variation and identify the transcription factor FOG2 as a regulator of platelet α -granularity. We show how flow cytometry genetics can suggest cell types mediating complex disease risk and suggest efficacious drug targets, presenting Daclizumab/Vedolizumab in autoimmune disease as positive controls. Finally, we add to existing evidence supporting IL7/IL7-R as drug targets for multiple sclerosis.

Abstract Motivation Same-species contamination detection is an important quality control step in genetic data analysis. Compared with widely discussed cross-species contamination, same-species contamination is more challenging to detect, and there is a scarcity of methods to detect and correct for this quality control issue. Same-species contamination may be due to contamination by lab technicians or samples from other contributors. Here, we introduce a novel machine learning algorithm to detect same species contamination in next generation sequence data using support vector machines. Our approach uniquely detects such contamination using variant calling information stored in the variant call format (VCF) files (either DNA or RNA), and importantly can differentiate between same species contamination and mixtures of tumor and normal cells. Methods In the first stage of our approach, a change-point detection method is used to identify copy number variations or copy number aberrations (CNVs or CNAs) for filtering prior to testing for contamination. Next, single nucleotide polymorphism (SNP) data is used to test for same species contamination using a support vector machine model. Based on the assumption that alternative allele frequencies in next generation sequencing follow the beta-binomial distribution, the deviation parameter ρ is estimated by maximum likelihood method. All features of a radial basis function (RBF) kernel support vector machine (SVM) are generated using either publicly available or private training data. Lastly, the generated SVM is applied in the test data to detect contamination. If training data is not available, a default RBF kernel SVM model is used. Results We demonstrate the potential of our approach using simulation experiments, creating datasets with varying levels of contamination. The datasets combine, in silico, exome sequencing data of DNA from two lymphoblastoid cell lines (NA12878 and NA10855). We generated VCF files using variants identified in these data, and then evaluated the power and false positive rate of our approach to detect same species contamination. Our simulation experiments show that our method can detect levels of contamination as low as 5% with reasonable false positive rates. Results in real data have sensitivity above 99.99% and specificity at 90.24%, even in the presence of DNA degradation that has similar features to contaminated samples. Additionally, the approach can identify the difference between mixture of tumor-normal cells and contamination. We provide an R software implementation of our approach using the defcon()function in the vanquish: Variant Quality Investigation Helper R package on CRAN.

Abstract Long-read sequencing technologies have great potential for the comprehensive discovery of structural variation (SV). However, accurate genotype assignment for SV is still a challenge due to unavoidable factors, such as specific sequencing errors or limited coverage. Herein, we propose cuteSV2, a fast and accurate long-read-based regenotyping approach that is used to force calling genotypes for given records. In cuteSV2, which is an upgraded version of cuteSV, an improved refinement strategy is applied on the signatures, and the heuristic extracted signatures are purified through spatial and allele similarity estimation. The benchmarking results on several baseline evaluations demonstrate that cuteSV2 outperforms the state-of-the-art methods and is a scalable and robust approach for population studies and clinical practice. cuteSV2 is available at https://github.com/tjiangHIT/cuteSV .