ABSTRACT Insomnia is a common disorder linked with adverse long-term medical and psychiatric outcomes, but underlying pathophysiological processes and causal relationships with disease are poorly understood. Here we identify 57 loci for self-reported insomnia symptoms in the UK Biobank (n=453,379) and confirm their impact on self-reported insomnia symptoms in the HUNT study (n=14,923 cases, 47,610 controls), physician diagnosed insomnia in Partners Biobank (n=2,217 cases, 14,240 controls), and accelerometer-derived measures of sleep efficiency and sleep duration in the UK Biobank (n=83,726). Our results suggest enrichment of genes involved in ubiquitin-mediated proteolysis, phototransduction and muscle development pathways and of genes expressed in multiple brain regions, skeletal muscle and adrenal gland. Evidence of shared genetic factors is found between frequent insomnia symptoms and restless legs syndrome, aging, cardio-metabolic, behavioral, psychiatric and reproductive traits. Evidence is found for a possible causal link between insomnia symptoms and coronary heart disease, depressive symptoms and subjective well-being. One Sentence Summary We identify 57 genomic regions associated with insomnia pointing to the involvement of phototransduction and ubiquitination and potential causal links to CAD and depression.

Abstract Objective To assess whether body mass index (BMI) has a causal effect on social and socioeconomic factors, including whether both high and low BMI can be detrimental. Design Mendelian Randomization, using genetic variants for BMI to obtain unconfounded estimates, and non-linear Mendelian Randomization. Setting UK Biobank. Participants 378,244 men and women of European ancestry, mean age 57 (SD 8 years). Main outcome measures Townsend deprivation index, income, age completed full time education, degree level education, job class, employment status, cohabiting relationship status, participation in leisure and social activities, visits from friends and family, and having someone to confide in. Results Higher BMI was causally associated with higher deprivation, lower income, fewer years of education, lower odds of degree-level education and skilled employment. For example, a 1 SD higher genetically-determined BMI (4.8kg/m 2 in UK Biobank) was associated with £1,660 less income per annum [95%CI: £950, £2,380]. Non-linear Mendelian Randomization provided evidence that both low BMI (bottom decile, <22kg/m 2 ) and high BMI (top seven deciles, >24.6kg/m 2 ) can increase deprivation and reduce income. In men only, higher BMI was related to lower participation in leisure and social activities. There was no evidence of causal effects of BMI on visits from friends and family or in having someone to confide in. Non-linear Mendelian Randomization analysis showed that low BMI (bottom three deciles, <23.5kg/m 2 ) reduces the odds of cohabiting with a partner or spouse for men, whereas high BMI (top two deciles, >30.7kg/m 2 ) reduces the odds of cohabitation with a partner or spouse for women. Conclusions BMI affects social and socioeconomic outcomes, with both high and low BMI being detrimental for some measures of SEP. This suggests that in addition to health benefits, maintaining healthy ranges of BMI across the population could have benefits both for individuals and society.

SUMMARY Lyme disease is a tick-borne disease caused by bacteria of the genus Borrelia . The disease can initially manifest as an erythema migrans rash and, if able to evade the host immune defenses, can progress into a secondary stage chronic disease with debilitating physical or neurological manifestations 1,2 . The host factors that modulate susceptibility for Lyme disease have remained mostly unknown. Here we show a novel host defense mechanism against Lyme disease in humans. Using epidemiological and genetic data from FinnGen, we identify a common missense variant at the gene encoding for Secretoglobin family 1D member 2 ( SCGB1D2 ) protein that increases the susceptibility for Lyme disease. The genetic variant changes proline at position 53 to leucine and is predicted as deleterious. Consequently, we validate the dysfunction of this protein variant using live Borrelia burgdorferi (Bb) . Recombinant reference SCGB1D2 protein inhibits the growth of Bb twice as effectively as the recombinant SCGB1D2 P53L deleterious missense variant. Together, these data suggest that SCGB1D2 is a host defense factor present in the skin, sweat, and other secretions which protects against Bb infection. This finding provides a novel therapeutic avenue for drug development to prevent and treat Lyme disease.

Abstract Susceptibility to obesity in today’s environment has a strong genetic component. Lower socioeconomic position (SEP) is associated with a higher risk of obesity but it is not known if it accentuates genetic susceptibility to obesity. We aimed to use up to 120,000 individuals from the UK Biobank study to test the hypothesis that measures of socioeconomic position accentuate genetic susceptibility to obesity. We used the Townsend deprivation index (TDI) as the main measure of socioeconomic position, and a 69-variant genetic risk score (GRS) as a measure of genetic susceptibility to obesity. We also tested the hypothesis that interactions between BMI genetics and socioeconomic position would result in evidence of interaction with individual measures of the obesogenic environment and behaviours that correlate strongly with socioeconomic position, even if they have no obesogenic role. These measures included self-reported TV watching, diet and physical activity, and an objective measure of activity derived from accelerometers. We performed several negative control tests, including a simulated environment correlated with BMI but not TDI, and sun protection use. We found evidence of gene-environment interactions with TDI (P interaction =3×10 −10 ) such that, within the group of 50% living in the most relatively deprived situations, carrying 10 additional BMI-raising alleles was associated with approximately 3.8 kg extra weight in someone 1.73m tall. In contrast, within the group of 50% living in the least deprivation, carrying 10 additional BMI-raising alleles was associated with approximately 2.9 kg extra weight. We also observed evidence of interaction between sun protection use and BMI genetics, suggesting that residual confounding may result in evidence of non-causal interactions. Our findings provide evidence that relative social deprivation best captures aspects of the obesogenic environment that accentuate the genetic predisposition to obesity in the UK.

Disrupted circadian rhythms and reduced sleep duration are associated with several human diseases, particularly obesity and type 2 diabetes, but little is known about the genetic factors influencing these heritable traits. We performed genome-wide association studies of self-reported chronotype (morning/evening person) and self-reported sleep duration in 128,266 White British individuals from the UK Biobank study. Sixteen variants were associated with chronotype (P<5x10-8), including variants near the known circadian rhythm genes RGS16 (1.21 odds of morningness [95%CI 1.15, 1.27], P=3x10-12) and PER2 (1.09 odds of morningness [95%CI 1.06, 1.12], P=4x10-10). The PER2 signal has previously been associated with iris function. We sought replication using self-reported data from 89,823 23andMe participants; thirteen of the chronotype signals remained significant at P<5x10-8 on meta-analysis and eleven of these reached P<0.05 in the same direction in the 23andMe study. For sleep duration, we replicated one known signal in PAX8 (2.6 [95%CIs 1.9, 3.2] minutes per allele P=5.7x10-16) and identified and replicated two novel associations at VRK2 (2.0 [95% CI: 1.3, 2.7] minutes per allele, P=1.2x10-9; and 1.6 [95% CI: 1.1, 2.2] minutes per allele, P=7.6x10-9). Although we found genetic correlation between chronotype and BMI (rG=0.056, P=0.048); undersleeping and BMI (rG=0.147, P=1x10-5) and oversleeping and BMI (rG=0.097, P=0.039), Mendelian Randomisation analyses provided no consistent evidence of causal associations between BMI or type 2 diabetes and chronotype or sleep duration. Our study provides new insights into the biology of sleep and circadian rhythms in humans.

Over 100,000 genetic variants are classified as disease-causing in public databases. However, the true penetrance of many of these rare alleles is uncertain and may be over-estimated by clinical ascertainment. As more people undergo genome sequencing there is an increasing need to assess the true penetrance of alleles. Until recently, this was not possible in a population-based setting. Here, we use data from 388,714 UK Biobank (UKB) participants of European ancestry to assess the pathogenicity and penetrance of putatively clinically important rare variants. Although rare variants are harder to genotype accurately than common variants, we were able to classify 1,244 of 4,585 (27%) putatively clinically relevant rare variants genotyped on the UKB microarray as high-quality. We defined 'rare' as variants with a minor allele frequency of <0.01, and 'clinically relevant' as variants that were either classified as pathogenic/likely pathogenic in ClinVar or are in genes known to cause two specific monogenic diseases in which we have some expertise: Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) and severe developmental disorders (DD). We assessed the penetrance and pathogenicity of these high-quality variants by testing their association with 401 clinically-relevant traits available in UKB. We identified 27 putatively clinically relevant rare variants associated with a UKB trait but that exhibited reduced penetrance or variable expressivity compared with their associated disease. For example, the P415A PER3 variant that has been reported to cause familial advanced sleep phase syndrome is present at 0.5% frequency in the population and associated with an odds ratio of 1.38 for being a morning person (P=2x10-18). We also observed novel associations with relevant traits for heterozygous carriers of some rare recessive conditions, e.g. heterozygous carriers of the R799W ERCC4 variant that causes Xeroderma pigmentosum were more susceptible to sunburn (one extra sunburn episode reported, P=2x10-8). Within our two disease subsets, we were able to refine the penetrance estimate for the R114W HNF4A variant in diabetes (only ~10% by age 40yrs) and refute the previous disease-association of RNF135 in developmental disorders. In conclusion, this study shows that very large population-based studies will help refine the penetrance estimates of rare variants. This information will be important for anyone receiving information about their health based on putatively pathogenic variants.

Wrist worn raw-data accelerometers are used increasingly in large scale population research. We examined whether sleep parameters can be estimated from these data in the absence of sleep diaries. Our heuristic algorithm uses the variance in estimated z-axis angle and makes basic assumptions about sleep interruptions. Detected sleep period time window (SPT-window), was compared against sleep diary in 3752 participants (range=60-82years) and polysomnography in sleep clinic patients (N=28) and in healthy good sleepers (N=22). The SPT-window derived from the algorithm was 10.9 and 2.9 minutes longer compared with sleep diary in men and women, respectively. Mean C-statistic to detect the SPT-window compared to polysomnography was 0.86 and 0.83 in clinic-based and healthy sleepers, respectively. We demonstrated the accuracy of our algorithm to detect the SPT-window. The value of this algorithm lies in studies such as UK Biobank where a sleep diary was not used.

One in four adults worldwide are either overweight or obese. Epidemiological studies indicate that the location and distribution of excess fat, rather than general adiposity, is most informative for predicting risk of obesity sequellae, including cardiometabolic disease and cancer. We performed a genome-wide association study meta-analysis of body fat distribution, measured by waist-to-hip ratio adjusted for BMI (WHRadjBMI), and identified 463 signals in 346 loci. Heritability and variant effects were generally stronger in women than men, and we found approximately one-third of all signals to be sexually dimorphic. The 5% of individuals carrying the most WHRadjBMI-increasing alleles were 1.62 times more likely than the bottom 5% to have a WHR above the thresholds used for metabolic syndrome. These data, made publicly available, will inform the biology of body fat distribution and its relationship with disease.

Variation in human lifespan is 20 to 30% heritable but few genetic variants have been identified. We undertook a Genome Wide Association Study (GWAS) using age at death of parents of middle-aged UK Biobank participants of European decent (n=75,244 with father's and/or mother's data). Genetic risk scores for 19 phenotypes (n=777 proven variants) were also tested. Genotyped variants (n=845,997) explained 10.2% (SD=1.3%) of combined parental longevity. In GWAS, a locus in the nicotine receptor CHRNA3 - previously associated with increased smoking and lung cancer - was associated with paternal age at death, with each protective allele (rs1051730[G]) being associated with 0.03 years later age at father's death (p=3x10-8). Offspring of longer lived parents had more protective alleles (lower genetic risk scores) for coronary artery disease, systolic blood pressure, body mass index, cholesterol and triglyceride levels, type-1 diabetes, inflammatory bowel disease and Alzheimer's disease. In candidate gene analyses, variants in the TOMM40/APOE locus were associated with longevity (including rs429358, p=3x10-5), but FOXO variants were not associated. These results support a multiple protective factors model for achieving longer lifespans in humans, with a prominent role for cardiovascular-related pathways. Several of these genetically influenced risks, including blood pressure and tobacco exposure, are potentially modifiable.

INTRODUCTION: It is established that Alzheimers disease (AD) patients experience sleep disruption. However, it remains unknown whether disruption in the quantity, quality or timing of sleep is a risk factor for the onset of AD. METHODS: Mendelian randomization (MR) was used to estimate the causal effect of self-reported and accelerometer-measured sleep parameters (chronotype, duration, fragmentation, insomnia, daytime napping and daytime sleepiness) on AD risk. RESULTS: Overall, there was little evidence that sleep traits affect the risk of AD. There was some evidence to suggest that self-reported daytime napping was associated with lower AD risk (odds ratio [OR]: 0.70, 95% confidence interval [CI]: 0.50 to 0.99). Some other sleep traits (accelerometer-measured eveningness and sleep duration, and self-reported daytime sleepiness) had ORs for AD risk of a similar magnitude to daytime napping, but were less precisely estimated. DISCUSSON: Our findings provide tentative evidence that daytime napping may reduce AD risk. However, findings should be replicated using independent samples.